優(yōu)化拉米夫定治療慢性乙型肝炎

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1、優(yōu)化拉米夫定治療慢性乙型肝炎專家會議紀要拉米夫定是第一個批準用于治療慢性乙型肝炎的核昔類藥物，已經積累了近10年的臨床應用和研究的經驗，其長期治療慢性乙型肝炎的研究和臨床實踐己進一步證實可以安全有效地阻止病情進展、減少肝硬化和肝癌發(fā)生率。10年來,我國學者在拉米夫定治療慢性乙型肝炎及其相關疾病方面積累了豐富的經驗，先后制定和更新的《拉米夫定臨床應用指導意見》［1］、《拉米夫定臨床應用專家共識》［2］,以及《慢性乙型肝炎防治指南》［3］対丁?指導臨床醫(yī)生合理、科學、正確使用拉米夫定起了重耍作用。實踐證明，拉米夫定因具有療效確切安全、適用對象廣泛、

2、循證證據充分、應用經驗豐富、效價之比合理等優(yōu)勢，同時其在兒童和妊娠婦女中也有較多的臨床驗證［4,5,6］。因此，拉米夫定仍然是我國治療慢性乙型肝炎的一線選擇和基礎用藥。由于慢性乙型肝炎具有可治性、難治性、進展性和復發(fā)性的特征，盡管抗病毒治療是根木和有效的治療方法，但包括核苗（酸）類似物在內的所有抗病毒治療藥物并不能徹底清除患者體內的乙型肝炎病毒，長期和有效抑制病毒復制仍然是當前的主要策略。在拉米夫定長期抗病毒治療的臨床實踐中，越來越多的證據證實，通過選擇適合的患者，以及根據患者的早期病毒學應答情況適當調整治療的優(yōu)化方案可提高拉米夫定的療效和減少

3、耐藥的發(fā)生，從而幫助患者長期受益。在此背景下，2008年10月24H來口內地和香港的部分肝病和傳染病專家在上海就如何進一步提高拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效、預防和減少耐藥舉行專題研討會，與會專家結合有關研究結果和臨床實踐經驗進行了深入地探討。形成了以下如何優(yōu)化拉米夫定的治療方案的意見，經部分專家修改和審核后于2009年1月15日提交到在上海由姚光弼教授和翁心華教授召集的專家會上進行集屮審議。與會專家一致認為當前提出優(yōu)化拉米夫定的治療措施具有重要意義,是對以往共識和指南中有關拉米夫定治療方案的完善和補充，具有必要性和可行性。一、根據基線特征選擇

4、合適的患者具有抗病毒治療適應證的核甘（酸）類似物初治慢性乙型肝炎患者都可以選用拉米夫定或其他合適的抗病毒藥物治療，但不同患者可能因選用的不同藥物得到不同的療效。在各項實驗室檢測指標中，基線血清ALT水平和HBVDNA水平對患者療效和預后有顯著影響［7］。研究證實，HBeAg陽性患者經拉米夫定治療5年的HBeAg血清轉換率可達35-65%,血清轉換率與治療前ALT水平成相關，且在基線ALT水平超過5XULN者中最高。一般認為，基線ALT水平與免疫清除能力相關。抗HBV免疫清除反應較強的患者，對拉米夫定的抗病毒作用應答更好［8］。一項對85例基線A

5、LT>5XULN的HBeAg陰性患者的研究顯示，拉米夫定治療6-12個月完全應答率可達81%［9］（完全應答的定義是治療后患者血清ALT水平正常、HBVDNA降低至PCR法檢測不到的水平，且HBeAg陽性者發(fā)生HBeAg血清轉換［10］）。Chae等對HBeAg陽性患者的性別、感染時間、基線HBVDNA和ALT水平與拉米夫定治療后病毒學突破的相關性研究結果顯示，基線HBVDNA水平與病毒學突破最為相關。HBeAg陽性患者中，基線HBVDNA水平^6.6log拷貝/譏的患者者在治療1年、2年時的病毒學突破發(fā)生率分別為6.7%,18%；而〉6?6l

6、og拷貝/mL者則分別為19%,45%［11］。Seng-GeeLim及EdwardGane等的研究結果顯示，對于基線ALT^2倍正常值上限，且HBVDNA<109拷貝/mL的HBeAg陽性患者，以及基線HBVDNA<107拷貝/niL的HBeAg陰性患者，經拉米夫定治療后，其24周的病毒學完全應答率分別為54%和81%（完全病毒學應答定義是血清HBVDNA水平低于60IU/mL或300拷貝/mlL）［7,12］。因此，專家建議對于核昔（酸）類似物初治的HBeAg陽性患者，如ALT>2倍正常值上限和HBVDNA<109拷貝/mL或HBeAg陰性

7、患者如HBVDNA<107拷貝/mL可選用拉米夫定治療。二、根據早期治療應答進一步優(yōu)化治療方案近年有多項研究結果提示，核昔（酸）類似物治療患者的甲期病毒學應答與長期療效相關。香港Yuen等對拉米夫定早期病毒學應答與長期療效和耐藥性的相關性分析顯示,治療24周時HBVDNA<41og的HBeAg陽性患者，5年的HBeAg血清轉換率達73.3%,耐藥率20%（病毒耐藥分為基因型耐藥和表型耐藥?；蛐湍退幨侵赋霈F(xiàn)了導致藥物靶位氨基酸變界的單核酸變異，多為YMDD變異［10］）；這項研究結果還顯示治療6個月時血清IIBVDNA水平〈103拷貝/mL的H

8、BeAg陽性患者中，治療29.6月時，耐藥率為13%（表1）［13,14］。進一步研究表明,拉米夫定治療12周時HBVDNA<4loglO拷貝/mL者