腸促胰島素相關(guān)藥物臨床作用探究進(jìn)展

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1、腸促胰島素相關(guān)藥物臨床作用探究進(jìn)展摘要腸促胰島素是一類(lèi)在食物刺激下由腸道細(xì)胞分泌并能促使胰島素分泌的激素，與之相關(guān)并已用于臨床的藥物主要包括胰高血糖素樣肽T類(lèi)似物和二肽基肽酶-4抑制劑兩類(lèi)。本文簡(jiǎn)要介紹腸促胰島素相關(guān)藥物的臨床作用研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞腸促胰島素胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑二肽基肽酶-4抑制劑中圖分類(lèi)號(hào)：R977.15文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-1533(2013)07-0007-052型糖尿病的病因復(fù)雜且涉及多個(gè)方面。目前，生活方式改變聯(lián)合二甲雙肌治療是最好的初始干預(yù)措施。然而，隨著自然病程的發(fā)展，2型糖尿病患者日后不可避免地都需要

2、再聯(lián)合其他藥物治療。腸促胰島素系統(tǒng)功能的紊亂已被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展中的一個(gè)重要機(jī)制。20世紀(jì)初，人們認(rèn)識(shí)到人攝入營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)后會(huì)刺激腸黏膜釋放某種因子；1964年Elrick等［1］發(fā)現(xiàn)，在血糖水平變化相同的情況下，健康人口服葡萄糖后會(huì)比經(jīng)靜脈內(nèi)注射葡萄糖后引起更多的胰島素分泌，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為“腸促胰島素”效應(yīng)。但在2型糖尿病患者中，口服葡萄糖和經(jīng)靜脈內(nèi)注射葡萄糖后引起的促胰島素分泌作用相當(dāng)。因此，腸促胰島素系統(tǒng)可以簡(jiǎn)單地概括為促進(jìn)胰島素生物合成及分泌的過(guò)程，主要涉及兩種激素即胰高血糖素樣肽T(glucagon-likepeptide-1,GLP

3、-1)和葡萄糖依賴(lài)的促胰島素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)的生物學(xué)行為[2-3]o這兩種激素釋放入血后都會(huì)很快地被二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)所分解而失去活性。目前，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(AmericanDiabetesAssociation,ADA)及美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)(AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists,AACE)制定的指南已經(jīng)聲明，腸促胰島素相關(guān)藥物是2型糖尿病治療的二線用藥。近

4、年來(lái),隨著對(duì)腸促胰島素的不斷認(rèn)識(shí)及其相關(guān)藥物的研究，已發(fā)現(xiàn)腸促胰島素相關(guān)藥物不僅對(duì)糖代謝有作用，而且還會(huì)影響脂代謝、胃腸道系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)等。1腸促胰島素相關(guān)藥物GLP-1和GIP是分別由人2號(hào)和17號(hào)常染色體長(zhǎng)臂基因編碼的具有30個(gè)和42個(gè)氨基酸的腸肽類(lèi)激素，在食物刺激下分別由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞以及十二指腸和空腸近端的K細(xì)胞分泌。在2型糖尿病患者中，循環(huán)GIP水平正?；蛏遊3],且其對(duì)B細(xì)胞的促胰島素分泌作用顯著降低并對(duì)a細(xì)胞沒(méi)有作用[4]；而人GLP-1因極易被DPP-4降解、血漿半衰期不足2min,故也難于臨

5、床應(yīng)用。為解決這一難題，人們研發(fā)出兩類(lèi)藥物：一類(lèi)是GLP-1類(lèi)似物，經(jīng)外源性補(bǔ)充以提高體內(nèi)的GLP-1水平；另一類(lèi)是DPP-4抑制劑，可一定程度地提高內(nèi)源性GLP-1水平。這兩類(lèi)腸促胰島素相關(guān)藥物現(xiàn)已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。2腸促胰島素相關(guān)藥物對(duì)代謝的作用2.1對(duì)糖代謝的作用腸促胰島素相關(guān)藥物已被用作糖尿病的二線治療藥物。大量臨床研究證明，腸促胰島素相關(guān)藥物有明顯的降低血糖和糖化血紅蛋白水平的作用。一項(xiàng)薈萃分析顯示，各腸促胰島素相關(guān)藥物降低糖化血紅蛋白水平的效力自高至低排列分別為：GLP-1類(lèi)似物長(zhǎng)效艾塞那肽（一周1次用藥）、利拉魯肽、短效艾塞那肽（每

6、天2次用藥）和DPP-4抑制劑維格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、利格列?。?］。腸促胰島素相關(guān)藥物對(duì)糖代謝作用的機(jī)制是多方面的。首先，腸促胰島素相關(guān)藥物都有葡萄糖依賴(lài)性的促進(jìn)胰島素合成和分泌、抑制B細(xì)胞凋亡、促進(jìn)B細(xì)胞增殖和新生以及抑制胰高血糖素分泌的作用。Fehse等［6］證明，2型糖尿病患者在短期使用艾塞那肽期間可以恢復(fù)血糖水平突然升高引起的胰島素早期分泌，而在沒(méi)有使用艾塞那肽患者中未見(jiàn)有這一胰島功能改善的現(xiàn)象。但是，停用艾塞那肽后，上述胰島功能改善作用即消失。Bunck等［7］的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者使用艾塞那肽治療1年后的胰島功能雖

7、有所改善、但此改善在停藥后即逐漸消失，表明胰島功能的改善需要艾塞那肽的長(zhǎng)期治療才能維持，短期治療沒(méi)有B細(xì)胞增殖作用。GLP-1類(lèi)似物尚能與a細(xì)胞上的受體結(jié)合，通過(guò)直接作用或生長(zhǎng)抑素的旁分泌作用抑制胰高血糖素的分泌來(lái)調(diào)節(jié)血糖水平［8］；也能通過(guò)不同信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制B細(xì)胞的凋亡［8］。其次，GLP-1類(lèi)似物除有直接作用于胰腺產(chǎn)生的血糖水平調(diào)節(jié)作用外，還有通過(guò)減緩胃排空、抑制食欲以及抑制肝糖輸出、增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖吸收［9-11］等產(chǎn)生的血糖水平降低效果。2.2對(duì)脂代謝和體重的作用腸促胰島素相關(guān)藥物有降低血清總膽固醇和甘油三酯水平的益處，其中GLP

8、-1類(lèi)似物的作用比DPP-4抑制劑大，且有對(duì)基礎(chǔ)膽固醇水平高、年輕患者、糖尿病病史短和體重指數(shù)低者的降低效果