腸促胰島素及其臨床應(yīng)用

《腸促胰島素及其臨床應(yīng)用》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。

1、腸促胰島素及其臨床應(yīng)用(1.山東省益都中心醫(yī)院內(nèi)分泌科；2.山東省益都衛(wèi)生學(xué)校山東益都262500；?3.山東省泰安市博物館衛(wèi)生室山東泰安271000)??［中圖分類號］R587.1［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A［文章編號］1672-4208(2008)21-0039-02腸促胰島素（incretin）是近幾年來治療2型糖尿病新藥的研究熱點(diǎn)之一，其相關(guān)制劑不僅在治療2型糖尿病方面具有廣泛的應(yīng)用前景，而且也將為臨床上治療其他內(nèi)分泌疾病，如肥胖癥、貝利-庫欣綜合征、肢端肥大癥等帶來希望?，F(xiàn)將腸促胰島素的有關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。?1腸促胰島素的生物學(xué)特性?腸促胰島素包括

2、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽（GLP-1）。?GIP主要由存在于近端腸道的K細(xì)胞分泌，可促進(jìn)胰島β細(xì)胞葡萄糖依賴性地釋放胰島素[1]，即此種促進(jìn)胰島素釋放的作用，在血糖水平升高時非常明顯，而當(dāng)血糖水平恢復(fù)正常時則消失。動物研究顯示[2-3]：GIP可在體外促進(jìn)胰島β細(xì)胞復(fù)制，有利于體內(nèi)和體外胰島β細(xì)胞存活。?11GLP-1主要由存在于遠(yuǎn)端腸道的L細(xì)胞分泌[4]，目前研究證實(shí)[5-6]，GLP-1具有促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素合成與分泌、利于組織對葡萄糖的攝取、抑制胰高血糖素分泌、減少肝糖原的釋放、增強(qiáng)胰島素的敏感性、延緩胃的排空、

3、抑制食欲、減少攝食、減輕體重的作用，還可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞新生、再生和增殖，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，改善胰島β細(xì)胞功能。動物研究顯示[7-8]，GLP-1可在體外與胰島β細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，刺激胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素的生物合成及釋放，促進(jìn)動物β細(xì)胞的復(fù)制和增殖與分化，有利于β細(xì)胞的存活，誘導(dǎo)β細(xì)胞再生，抑制β細(xì)胞的凋亡和胰高血糖素的分泌，增加β細(xì)胞的數(shù)量和功能。?GLP-1可被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速降解并由腎臟清除，GLP-1的半衰期僅為1~2分鐘[9]，為延長其半衰期，增強(qiáng)其生理作用，可采取如下方法：（1）應(yīng)用不易被滅活的

4、穩(wěn)定性GLP-1受體激動劑，如Exendin及其衍生物（GLP-1類似物）；（2）將GLP-1與大分子蛋白質(zhì)（白蛋白）通過共價或非共價鍵方式結(jié)合，從而延長其半衰期；（3）利用口服吸收小的活性分子，抑制DPP-4的活性或?qū)PP-4與纈氨酸-pyrrolidide構(gòu)成復(fù)合物，從而抑制DPP-4的作用，如DPP-4類藥物Vildagliptin(LAF237)、Sitagliptin(MK-0431)等。?2腸促胰島素與2型糖尿病? 11胰島β細(xì)胞的功能對于葡萄糖代謝而言十分重要，2型糖尿病是由于胰島素抵抗、胰島素分泌減少和肝臟葡萄糖產(chǎn)生和輸出增加，使

5、血糖水平升高。2型糖尿病是胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性惡化的一個病理過程，因此，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能對于糖尿病及其并發(fā)癥的治療具有非常重要的意義。?在健康人體中，60%~70%的餐后胰島素分泌是腸促胰島素引起（腸促胰島素效應(yīng)），這主要與GLP-1和GIP的水平和活性有關(guān)。在2型糖尿病患者中的腸促胰島素效應(yīng)仍然存在，但比健康個體的腸促胰島素作用顯著降低，尤其是GLP-1的分泌水平顯著降低，血清胰島素和C-肽水平也相應(yīng)降低，這可能與和進(jìn)食有關(guān)的GLP-1分泌減少以及GIP的胰島素樣作用消失或嚴(yán)重受損有關(guān)。GLP-1分泌減少，使β細(xì)胞對GLP-1的敏感性下降。因此

6、，GLP-1分泌減少被認(rèn)為是胰島β細(xì)胞功能減退的重要因素，所以恢復(fù)GLP-1的作用有助于改善糖耐量和治療2型糖尿病。?3腸促胰島素的臨床應(yīng)用?腸促胰島素的胰島功能保護(hù)作用，不僅為臨床治療2型糖尿病提供了新的有效藥物，而且還為其他相關(guān)領(lǐng)域疾病的治療帶來了希望。?GLP-1為開發(fā)治療2型糖尿病的新藥提供了3個新的作用靶點(diǎn)：（1）GLP-1長效類似物；（2）DPP-4抑制劑；（3）GLP-1R激動劑。? 11腸促胰島素通過刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放來調(diào)整血糖，從而達(dá)到治療糖尿病的目的。GLP-1在數(shù)分鐘內(nèi)就會被DPP-4滅活，因此DPP-4抑制

7、劑成為國際學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)和被關(guān)注的焦點(diǎn)[10]。DPP-4抑制劑也被稱為腸促胰島素增強(qiáng)劑。它通過阻斷GLP-1和GIP在體內(nèi)快速被DPP-4酶降解為斷裂的肽類，使GLP-1和GIP完整分子結(jié)構(gòu)保持的時間得以延長，提高循環(huán)中內(nèi)源性具有生物學(xué)活性的腸促胰島素水平，以充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)中的有益作用。?DPP-4抑制劑不僅能促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，而且還能促進(jìn)胰島β細(xì)胞的新生，增加β細(xì)胞內(nèi)胰島素的合成，還具有抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素的作用，從而達(dá)到有效的血糖控制。由于腸促胰島素的作用是葡萄糖依賴性[11]，即當(dāng)血糖水平下降至正常水平時，腸促胰島素

8、不再刺激β細(xì)胞的胰島素分泌和抑制α細(xì)胞胰高血糖素的釋放，因此，沒有低血糖反應(yīng)的危險。?11目前，首個用于治療2型糖尿病的D