[經(jīng)典]腸促胰島素及其臨床應(yīng)用

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1、［經(jīng)典］腸促胰島素及其臨床應(yīng)用腸促胰島素及其臨床應(yīng)用(1.山東省益都中心醫(yī)院內(nèi)分泌科；2?山東省益都衛(wèi)生學校山東益都262500；?3.山東省泰安市博物館衛(wèi)生室山東泰安271000)［中圖分類號］R587.1［文獻標識碼］A［文章編號］1672-4208(2008)21-0039-02腸促胰島素(incretin)是近兒年來治療2型糖尿病新藥的研究熱點之一，其相關(guān)制劑不僅在治療2型糖尿病方面具有廣泛的應(yīng)用前景，而且也將為臨床上治療其他內(nèi)分泌疾病，如肥胖癥、貝利-庫欣綜合征、肢端肥大癥等帶來希望?，F(xiàn)將

2、腸促胰島素的有關(guān)研究進展作一綜述。?1腸促胰島索的生物學特性?腸促胰島索包括葡萄糖依賴性促胰島索多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽(GLP-l)o?GIP主要由存在于近端腸道的K細胞分泌，可促進胰島B細胞葡萄糖依賴性地釋放胰島索［1］,即此種促進胰島索釋放的作用，在血糖水平升高時非常明顯，而當血糖水平恢復正常時則消失。動物研究顯示［2-3］：GIP可在體外促進胰島B細胞復制，有利于體內(nèi)和體外胰島B細胞存活。?GLP-1主要由存在于遠端腸道的L細胞分泌［4］,目前研究證實［5-6］,GLP-1具有促進葡萄

3、糖依賴的胰島素合成與分泌、利于組織對葡萄糖的攝取、抑制胰高血糖索分泌、減少肝糖原的釋放、增強胰島索的敏感性、延緩胃的排空、抑制食欲、減少攝食、減輕體重的作用，還可以促進胰島B細胞新生、再生和增殖，抑制胰島0細胞凋亡，改善胰島B細胞功能。動物研究顯示[7-8],GLP-1可在體外與胰島B細胞上的特異性受體結(jié)合，刺激胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加葡萄糖誘導的胰島素的生物合成及釋放，促進動物B細胞的復制和增殖與分化，有利于B細胞的存活，誘導B細胞再生，抑制B細胞的凋亡和胰高血糖素的分泌，增加B細胞的數(shù)量和功能。?

4、jiffGLP-1可被二肽基肽酶4(DPP-4)迅速降解并由腎臟清除，GLP-1的半衰期僅為廣2分鐘[9],為延長其半衰期，增強其生理作用，可采取如下方法：(1)應(yīng)用不易被滅活的穩(wěn)定性GLP-1受體激動劑，如Exendin及其衍生物(GLP-1類似物)；(2)將GLP-1與大分子蛋口質(zhì)(口蛋口)通過共價或非共價鍵方式結(jié)合，從而延長其半衰期;(3)利用口服吸收小的活性分了，抑制DPP-4的活性或?qū)PP-4與繩氨酸-pyrrolidide構(gòu)成復合物，從而抑制DPP-4的作用，如DPP-4類藥物V訂da

5、gliptin(LAF237)>Sitagliptin(MK-0431)等。?2腸促胰島素與2型糖尿病?胰島B細胞的功能對于葡萄糖代謝而言十分重要，2型糖尿病是由于胰島素抵抗、胰島素分泌減少和肝臟葡萄糖產(chǎn)生和輸出增加,使血糖水平升高。2型糖尿病是胰島B細胞功能進行性惡化的一個病理過程，因此，保護胰島B細胞功能對于糖尿病及其并發(fā)癥的治療具有非常重要的意義。?在健康人體中，60%?70%的餐后胰島素分泌是腸促胰島素引起(腸促胰島素效應(yīng))，這主要與GLP-1和GIP的水平和活性有關(guān)。在2型糖尿病患者中的腸

6、促胰島素效應(yīng)仍然存在，但比健康個體的腸促胰島素作用顯著降低，尤其是GLP-1的分泌水平顯著降低，血清胰島素和C-肽水平也相應(yīng)降低，這可能與和進食有關(guān)的GLP-1分泌減少以及GIP的胰島素樣作用消失或嚴重受損有關(guān)。GLP-1分泌減少，使0細胞對GLP-1的敏感性下降。因此，GLP-1分泌減少被認為是胰島B細胞功能減退的重要因素，所以恢復GLP-1的作用有助于改善糖耐量和治療2型糖尿病。?3腸促胰島素的臨床應(yīng)用?腸促胰島素的胰島功能保護作用，不僅為臨床治療2型糖尿病提供了新的有效藥物，而冃還為其他相關(guān)領(lǐng)

7、域疾病的治療帶來了希望。GLP-1為開發(fā)治療2型糖尿病的新藥提供了3個新的作用靶點：(1)GLP-1長效類似物；(2)DPP-4抑制劑；(3)GLP-1R激動劑。腸促胰島素通過刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放來調(diào)整血糖，從而達到治療糖尿病的目的。GLP-1在數(shù)分鐘內(nèi)就會被DPP-4滅活，因此DPP-4抑制劑成為國際學術(shù)界研究的熱點和被關(guān)注的焦點[10]。DPP-4抑制劑也被稱為腸促胰島素增強劑。它通過阻斷GLP-1和GIP在體內(nèi)快速被DPP-4酶降解為斷裂的肽類，使GLP-1和GIP完整分了結(jié)構(gòu)

8、保持的時間得以延長，提高循環(huán)中內(nèi)源性具有生物學活性的腸促胰島素水平，以充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)屮的有益作用。?DPP-4抑制劑不僅能促進胰島B細胞釋放胰島素，而且還能促進胰島B細胞的新生，增加B細胞內(nèi)胰島素的合成，還具有抑制胰島a細胞分泌胰高血糖素的作用，從而達到有效的血糖控制。由于腸促胰島素的作用是葡萄糖依賴性[11]，即當血糖水平下降至正常水平吋，腸促胰島素不再刺激P細胞的胰島素分泌和抑制a細胞胰高血糖素的釋放，因此，沒有低血糖反應(yīng)的危險。?目前，首個用于治療2型糖尿