基于腸促胰島素的藥物

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1、基于腸促胰島素的藥物第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)分泌科鄒大進(jìn)教授思考基于腸促胰島素藥物都有哪些?GLP-1受體激動(dòng)劑都有哪些?GLP-1的作用?基于腸促胰島素藥物?導(dǎo)讀：基于腸促胰島素這類藥物對(duì)于我們的治療，會(huì)帶來(lái)革命性的變化，我們掌握這一類藥物對(duì)糖尿病的治療是至關(guān)重要的?；谀c促胰島素的藥，主要是2型糖尿病的治療不夠理想，我們的措施不能很好的使糖尿病病人面臨的一些難題獲得解決，所以這一類藥物的上市可能會(huì)帶來(lái)這個(gè)方面的改進(jìn)，或者是帶來(lái)非常好的治療的效果。一、糖尿病治療面臨的困境第一、低血糖的控制還難以達(dá)到非常理想的境界。我們?cè)谔悄虿〉闹委煹倪^(guò)程當(dāng)中老是經(jīng)常發(fā)生低血

2、糖，而低血糖對(duì)患者的生命是有威脅的，而且低血糖病人是非常痛苦的，因?yàn)槊堪l(fā)一次低血糖病人就非常的痛苦，所以減少低血糖是我們?cè)谥委熖悄虿‘?dāng)中追求的一個(gè)重要的方面。但是到目前為止，我們對(duì)于低血糖的控制還難以達(dá)到非常理想的境界，我們要么放松血糖的控制，要么嚴(yán)格著血糖控制，低血糖就會(huì)發(fā)生很多，從兩個(gè)大型的臨床研究，一個(gè)是美國(guó)1型糖尿病研究，叫DCCT，一個(gè)是英國(guó)的2型糖尿病潛在性研究叫YKPDS，它們都充分的證明只要我們嚴(yán)格地控制血糖，把血糖控制在我們比較理想的范圍低血糖的發(fā)生就不可避免，而且隨著你血糖控制的很好的情況之下，低血糖的發(fā)生就越來(lái)越多，這樣一來(lái)，高血糖和低血糖這兩

3、個(gè)雙刃的劍去找到一個(gè)平衡的點(diǎn)，所以這樣一個(gè)問(wèn)題難題一直是困擾著我們內(nèi)分泌界的最大的難題。第二、血糖平穩(wěn)的控制是難以達(dá)到的。糖尿病的控制比較容易，但是隨著時(shí)間的推移，每年糖化血紅蛋白都會(huì)增加0.2％到0.3％，如圖所示你可以看到，第六年的時(shí)候，它的基線糖化血紅蛋白跟我們是一樣的，所以隨著時(shí)間推移，血糖平穩(wěn)的控制是難以達(dá)到的，這樣平穩(wěn)的難以達(dá)到主要是我們降血糖的把點(diǎn)并沒(méi)有達(dá)到最關(guān)鍵的部分，這樣血糖是逐漸升高，這也是我們醫(yī)生很困惑，病人也很痛苦的問(wèn)題。第三、內(nèi)源性的胰島素越來(lái)越不足。血糖水平逐漸升高是因?yàn)橐葝u的β細(xì)胞分泌胰島素的能力越來(lái)越不足，正常的個(gè)體和糖耐量受損的時(shí)候

4、胰島素還能夠再少，而一旦得到糖尿病，它隨著糖尿病的病情就越來(lái)越低，最終低到不能很好的控制糖尿病，所以內(nèi)源性的胰島素越來(lái)越不足，這也是我們血糖難以控制的重要的原因。原因現(xiàn)在清楚了，但是就是沒(méi)有辦法能夠解決。這就是我們?cè)谥委煹倪^(guò)程當(dāng)中，體重越來(lái)越重，糖尿病人大多數(shù)是因?yàn)榉逝侄玫奶悄虿?，在治療的過(guò)程當(dāng)中再增加了體重，對(duì)病人的身體的負(fù)擔(dān)，心臟的影響，還有各種并發(fā)癥的影響都是一個(gè)不利的作用，這是來(lái)自兩個(gè)臨床試驗(yàn)：一是說(shuō)美國(guó)的一型糖尿病實(shí)驗(yàn)DCCT，一是英國(guó)的前瞻性的研究。它們都顯示出我們隨著治療的過(guò)程的進(jìn)展病人的體重都是越來(lái)越重，特別是你在嚴(yán)格地控制血糖的情況之下，越嚴(yán)格控

5、制，體重就長(zhǎng)的越多，那常規(guī)治療體重也在漲，但是漲的比較少，所以體重的增長(zhǎng)往往會(huì)抵消我們控制血糖的良好的效益。所以我們現(xiàn)在就盼望有一個(gè)2型糖尿病治療的理想的藥物。小結(jié)：治療2型糖尿病的理想藥物的條件：持續(xù)有效控制血糖、極低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)、不增加或降低體重、改善β細(xì)胞功能、延緩疾病進(jìn)程二腸促胰島素的作用及其機(jī)制腸促胰島素它有兩種，一種是胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）。第二種葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)。1、腸促胰島素的作用及其機(jī)制作用：（1）是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)?????（2）進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌/。?????（3）幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化

6、合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)?????（4）腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60％左右。機(jī)制：兩種激素不能無(wú)限制的在血液當(dāng)中滯留，它發(fā)揮完作用就要馬上把它消滅，消滅這種激素是要靠二氦基肽酶，二氦基肽酶它有很多種類型，其中有個(gè)第四型它是來(lái)分解這兩種腸促胰島素的，所以它的滅活是很快的，GLP-1一分鐘就滅活了，一起作用馬上就消滅它，那GIP-1要7分鐘才消滅它，它們?cè)谘寒?dāng)中存留的時(shí)間是很短的，只要出過(guò)胰島素以后馬上就給它滅掉，這樣就保證調(diào)節(jié)胰島素的工作很精細(xì)，所以二氦基肽酶是保證GLP-1和GIP它的正常水平正常工作的重要方面。正常人通過(guò)

7、口服葡萄糖的胰島素的水平要比靜脈注射的葡萄糖胰島素水平要高了60％左右，但是當(dāng)你到了糖尿病這個(gè)階段，腸促胰島素的效益就分泌的比較低了，只有靜脈注射葡萄糖差不多超了三分之一，少了一大半，這樣一大半的效益不行，那你肯定就會(huì)發(fā)生問(wèn)題。例一：上圖是通過(guò)測(cè)定三個(gè)人群，第一個(gè)是血糖正常的。第二個(gè)血糖輕度升高，還沒(méi)有達(dá)到糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)的。第三個(gè)是糖尿病。看這三個(gè)人群它的血液當(dāng)中GLP1的水平只減至降低，正常人很高，糖肽量受損了以后紅顏色的線就降下來(lái)了，那白顏色的線就是二性糖尿病，它是最低的，它分泌不夠了，一定會(huì)發(fā)生胰島素分泌問(wèn)題，所以這是跟我們病理生理的變化是一致的。例二：我們