神經(jīng)干細胞及其臨床應(yīng)用前景

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1、神經(jīng)干細胞及其臨床應(yīng)用前景神經(jīng)干細胞及其臨床應(yīng)用前景文章來源：2006-7-1914:28:30神經(jīng)干細胞及其臨床應(yīng)用前景國外醫(yī)學神經(jīng)病學神經(jīng)外科學分冊2000年第27卷第1期天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)外科（300052）劉輝（綜述）楊樹源（審校）摘要近年研究證實胚胎期和成年哺乳動物的神經(jīng)組織及人腦中可以分離出神經(jīng)干細胞。干細胞可被生長因子誘導而增殖并保持分化成神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞的潛能，移植后能在宿主的神經(jīng)組織中良好地生存、整和及分化，并且通過基因操作可表達外源性基因。本文就神經(jīng)干細胞的生物學特性及其在顱腦損傷和苴它神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的基因治療前景進行綜述。關(guān)鍵詞：神經(jīng)干細胞生長因子細胞

2、移植基因轉(zhuǎn)染神經(jīng)干細胞是一種終身具有自我更新能力的細胞，其子細胞能分化產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)的各類細胞，干細胞經(jīng)過不對稱分裂產(chǎn)生一個祖細胞和另一個干細胞，祖細胞具有有限的自我更新能力，并自發(fā)分化產(chǎn)生成神經(jīng)元細胞和成膠質(zhì)細胞等，從而生成神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞。以往認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元再生于出生前或出生后不久就停止了。近年的一些研究表明成年哺乳動物的腦組織仍然可不斷產(chǎn)生新的神經(jīng)元，并且證實在人腦組織中同樣存在神經(jīng)干細胞[1-3]o因此，人們對神經(jīng)系統(tǒng)再生的機理和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療均有新的認識。1神經(jīng)干細胞1.1胎鼠及成鼠的神經(jīng)干細胞近年Reynolds等［1］使用表皮生長因了(EGF)誘導

3、胎鼠紋狀體的神經(jīng)細胞分裂增殖、產(chǎn)牛細胞團，并發(fā)現(xiàn)這些細胞表達神經(jīng)干細胞特有的生物學標記神經(jīng)巢蛋口(nestin),經(jīng)過多次的細胞分裂產(chǎn)豐神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞。這些EGF相關(guān)性細胞具有自我更新和增殖的能力，能夠產(chǎn)生大量的各類子細胞。另有學者報告，從中樞神經(jīng)系統(tǒng)其它部位也可分離出神經(jīng)干細胞，如胎鼠的小腦半球、海馬、皮層腦室區(qū)等［14,15］o值得注意的是，Reynolds和Richards［6,7］先后從成鼠的紋狀體及海馬中分離出相似的多能干細胞。從胎鼠及成鼠腦組織中分離出的干細胞具有同樣的增殖能力并能夠產(chǎn)工神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，這表明胎鼠的…部分神經(jīng)干細胞以非增殖的靜止方式長期存在。

4、1.2神經(jīng)生長因子與神經(jīng)干細胞的關(guān)系堿性成纖維牛長因了(FGF-2)對于神經(jīng)干細胞的分裂增殖起著關(guān)鍵性作用。FGF-2能夠刺激胎鼠紋狀體、海馬，成年鼠海馬及人胎腦的多能干細胞，使其分裂增殖［7?9］。同吋FGF-2對神經(jīng)干細胞存活及增殖的作用有劑量依賴性的特點。了細胞中絕大多數(shù)表達神經(jīng)元特異性標記物，如神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、微管相關(guān)蛋白(MAP-2)、神經(jīng)細絲(NF)等。由此可見，F(xiàn)GF-2有促進干細胞分化的作用，并使未分化的祖細胞向著生成神經(jīng)元的方向分化。表皮生長因子(EGF)是促進有絲分裂的因子，對神經(jīng)干細胞也有促進分裂增殖的作用，Reynolds利用EGF分別從

5、胎鼠及成年鼠的紋狀體中分離出具有神經(jīng)干細胞特征的神經(jīng)細胞［1,6］。KornblumElO］發(fā)現(xiàn)FGF-2可以維持最初由EGF激發(fā)的神經(jīng)干細胞的存活及增殖，并發(fā)現(xiàn)FGF-2的刺激作用可維持較長吋間。但FGF-2及EGF的相互作用仍不完全清楚。環(huán)境因素即一些外源性信號對于干細胞的發(fā)生和發(fā)展具有重要作用，特別是生長因子對于干細胞的生長及分化起著關(guān)鍵作用。因此，冃前可利用生長因子從腦組織中分離干細胞，使干細胞在離體狀態(tài)下進一步增殖分化，為研究神經(jīng)干細胞的生物學特征和干細胞移植提供大量的細胞來源，為建立細胞系提供可靠保證。1.3神經(jīng)干細胞系為保持神經(jīng)多能干細胞在體外長時間生存、分裂和增

6、殖，目前使用基因轉(zhuǎn)移的方法建成神經(jīng)干細胞系，即誘導干細胞的細胞周期不斷循環(huán)往復，從而阻止細胞分化過程。導入外源性癌蛋白基因是促使神經(jīng)干細胞永生化最常用的方法,V-myc［ll］和large-T抗原［4］的使用最廣泛。在引入原癌基因V-myc的細胞系中，原癌基因的有絲分裂作用在不斷表達，干細胞不斷增殖。據(jù)Hoshimarum［12］報道，在培養(yǎng)基中加入四環(huán)素后使得V-myc蛋口減少并導致細胞停止增殖，并出現(xiàn)神經(jīng)元的分化。不死的神經(jīng)干細胞有較好的生物學特性：能夠自我復制并在體外增殖大量的細胞；在移植人體內(nèi)后仍具有多向分化潛能；可以被轉(zhuǎn)染并穩(wěn)定地表達外源性基因。因此，不死細胞系具有廣

7、泛的應(yīng)用前景，可作為顱內(nèi)神經(jīng)細胞移植及作為基因轉(zhuǎn)移的工具。2神經(jīng)干細胞的應(yīng)用前景2.1細胞移植細胞移植對于修復腦組織是有效的治療方法，但目前使用的細胞多取口胎兒，細胞來源有限，還存在異體免疫排斥作用。使用神經(jīng)干細胞可以克服這些問題，首先神經(jīng)干細胞可以在體外大量增殖，其次由于干細胞可以來源于患者本人，經(jīng)過體外擴增，然后再移植到病損腦組織，因而可以避免免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生。有學者分別將HiB5細胞和取自小腦的干細胞移植于新牛鼠的海馬及小腦，發(fā)現(xiàn)這些移植細胞能存活并分化為與移植部位和對應(yīng)的細胞。Re