血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及其臨床應(yīng)用前景

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1、血管緊張索II受體拈抗劑及其臨床應(yīng)用前景【關(guān)鍵詞】以氯沙坦以氯沙坦(losartan)為代表的非肽類(lèi)血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensinreceptorblocker,ARB)的臨床廣泛應(yīng)用為高血丿±治療開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新的天地。近年來(lái)，ARB及其受體的研究讓我們認(rèn)識(shí)到此類(lèi)藥物在諸多高血壓和關(guān)疾病和非相關(guān)疾病治療上有廣闊的應(yīng)用價(jià)值。1血管緊張素II及其受體血管緊張素原(angiotensinogen)在腎素的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素I(Angl),后者在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-convertingenzy

2、me,ACE)或糜酶(chymase)等非血管緊張素轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化為AnglicAngl或Angll可直接轉(zhuǎn)化為血管緊張素III(AngID,Angll還可以轉(zhuǎn)化為Ang(1?7)。Ang(1?7)的生物效應(yīng)與Angll相反，表現(xiàn)為舒血管效應(yīng)。腎索?血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem,RAS)是體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。其対?rùn)C(jī)體的正常調(diào)肖和病理生理作丿IJ主要由Angll通過(guò)血管緊張索受體(angiotensinreceptor,AT受體)介導(dǎo)。Angll在心血管系統(tǒng)生理作川包括收縮微血管、促進(jìn)腎小管對(duì)鈉

3、的重吸收，細(xì)胞增殖等作用。AT受體根據(jù)生物學(xué)特征和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可將AT受體分為4種亞型，BPATI、AT2.AT3和AT4oATI和AT2性質(zhì)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)已經(jīng)清楚，它們不僅可以被Angll活化，還可以被血管緊張索III活化。另外，還有兩種AT受體，-?種是主要被血管緊張索IV激活的AT4受體，還有一種未被完全闡明的AT3受體［1］?；罨难芫o張索大多數(shù)生理效應(yīng)都由ATI受體介導(dǎo)，而AT2受體在胚胎組織中含量豐富，在成年組織僅分布丁?腎上腺、心臟、神經(jīng)組織利腎臟等器官，一些所損組織器官也有高分布。AT4受體主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)小分布。

4、有報(bào)道，細(xì)胞內(nèi)存在可溶性血管緊張索結(jié)合蛋白與核受體。除了人們?cè)缦日J(rèn)為的ATI受體可以介導(dǎo)AngII引起血管收縮、水鹽代謝等高血壓疾病等生理作用，近些年的研究表明，ATI受體還可以介導(dǎo)細(xì)胞増殖肥大等。與此相反AT2受體能引起血管擴(kuò)張，述有介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗増殖等生理作用［2］。2ARB的臨床應(yīng)用2.1動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物試驗(yàn)衣明，ARB能明顯改善動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善冠脈血流并防止粥樣換化斑塊的形成。可能的機(jī)制你①Angll在介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)引起的血管重

5、塑和血管炎癥反應(yīng)有重要的位置［2］。型小鼠在注射Angll后，引起VEGF和它的受體在主動(dòng)脈和漿細(xì)胞中的局部髙表達(dá)，也可以引起主動(dòng)脈的炎癥反應(yīng)和血管重塑。Angll具有促粘附分子和炎癥介質(zhì)釋放的作用，其與ATI受體結(jié)合后產(chǎn)生過(guò)量的超氧陰離子加速LDL被氧化為ox丄DL,并上調(diào)巨噬細(xì)胞表而的ox-LDL受體的表達(dá)，Angll可以誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化并不斷增殖和遷移，吞噬脂質(zhì)，形成粥樣斑塊。纟頡沙坦能夠抑制Angll誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和DNA合成［3］。②Angll與內(nèi)皮細(xì)胞AT2結(jié)合后，產(chǎn)牛一氧化氮，后

6、者有抗動(dòng)脈粥樣便化作用［3］。2.2心肌肥厚Angll受體在左室肥厚重塑病理發(fā)生過(guò)程中起到重要作用，在心臟存在ATI受體和AT2受體，研究顯示，在心肌細(xì)胞受損或心肌組織壓力負(fù)荷增人的情況下，心肌細(xì)胞ATI受體和AT2受體表達(dá)的比例發(fā)生改變，AT2受體的水平明顯升高。一些研究已證實(shí)ARB對(duì)逆轉(zhuǎn)左室肥厚明確有效［4］oARB通過(guò)多種細(xì)胞信號(hào)途徑改善左心功能，有許多資料證明，Angll具有生長(zhǎng)因子樣作用。AngII4以強(qiáng)有力地刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforminggrowthfactor-β,TGF-β),T

7、GF-β是一種致纖維化和細(xì)胞肥大的介導(dǎo)因子，還可以使細(xì)胞外基質(zhì)增加。它有可能是AngII介導(dǎo)的高血壓心肌肥厚的機(jī)制之一。至于AngII如何誘導(dǎo)TGF-β表達(dá)的機(jī)制Fl前尚不清楚，可能是通過(guò)P21Ras或蛋白激酶C及其K游的P38MAPKS途徑。2.3糖尿病人量資料表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angioicnsin-convertingenzymeinhibitor,ACEI)和ARB可以明顯改善糖尿病高血壓病人的胰島素抵抗。Angll-L/糖尿病Z間關(guān)系復(fù)雜，可能與多種因素有關(guān)。研究衣明：ACEI在抗糖尿

8、病作用上是通過(guò)增加緩激肽水平、提高NO水平和促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋I'lGLUT4的過(guò)程來(lái)發(fā)揮作用，但ACEI與ARB之間的作用途徑不完全一致，ACEI是通過(guò)激肽一NO途徑，改善了胰島索信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)抗糖尿病的作用；而ARB中的替米沙坦和厄貝沙坦是通過(guò)部分激活過(guò)氧化物增殖體激活受體