微球制劑臨床前藥理毒理研究和評(píng)價(jià)探討

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1、微球制劑臨床前藥理毒理研究和評(píng)價(jià)探討微球制劑是近年來研究發(fā)展的新劑型，是藥物和其他活性成分溶解或分散在明膠、蛋白等高分子材料基質(zhì)中，經(jīng)固化而形成的微小球狀實(shí)體的固體骨架物，不同粒徑范圍的微球針對(duì)性地作用于不同的靶組織。微球作為藥物控釋載體，具有牛物可降解性和較低毒性。與脂質(zhì)體相比，微球更穩(wěn)定，體內(nèi)代謝更慢，有利于延長藥效，因此可作為藥物的控釋和靶向載體，特別是可用于多肽類和蛋白質(zhì)類藥物。本文總結(jié)了微球制劑非臨床安全性研究中需關(guān)注的研究內(nèi)容和試驗(yàn)耍求，強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)微球制劑的開發(fā)冃的和特點(diǎn)，開展完善、合理的臨床前藥理毒理研究，以闡明開發(fā)微球制劑的藥理毒理特點(diǎn)，將微球制劑開發(fā)成為臨床需

2、要且特點(diǎn)明顯的新藥。業(yè)內(nèi)微球制劑研究者可以從木文中汲取經(jīng)驗(yàn)，得到啟發(fā)。微球制劑應(yīng)用于臨床具有以下三個(gè)潛在優(yōu)勢?！强刂扑幬锏尼尫潘俣纫赃_(dá)到長效緩釋日的。藥物包封在微球內(nèi)后，具有明顯的控制釋放及延長藥物療效的作用。微球注射劑可消除常釋注射劑多次給藥產(chǎn)生的體內(nèi)藥物濃度峰谷現(xiàn)象，獲得平穩(wěn)、長時(shí)間的有效濃度。二是增強(qiáng)藥物的靶向性。三是在緩釋、長效的同時(shí)，不會(huì)明顯增加毒性，或由于靶向性而降低毒副作用。本文將圍繞微球制劑的以上特點(diǎn)來討論如何開展其臨床前藥理毒理研究。藥代動(dòng)力學(xué)微球的釋藥速率由微球所載藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度、藥物在微球中所處的物理狀態(tài)、藥物與微球的親和力所決定。由于體內(nèi)外釋

3、藥存在不相關(guān)性，故需耍進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。通過系列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),可以初步判斷微球制劑的緩釋性。一般來說，對(duì)于首次將常釋制劑開發(fā)為緩控釋制劑的藥物，應(yīng)以已上市常釋制劑為對(duì)照進(jìn)行血藥濃度測定，通過比較兩者的藥時(shí)曲線和主要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，判斷受試制劑是否具有預(yù)期的緩釋特征。微球制劑與相應(yīng)的常釋制劑相比，達(dá)峰時(shí)間(tmax).平均保留時(shí)間(MRT)、消除半衰期(tl/2)均增加，峰濃度降低。例如，Abarelix微球制劑(6mg/kg,i.m.)與其普通制齊I」(4.39mg/kg,i.m.)相比，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生了如下變化：tmax由3小時(shí)增加到8小時(shí)；tl/2由6.

4、73小時(shí)增加到4.92天;Cmax(ng/ml)由1712降低到156。據(jù)此可認(rèn)為,此微球制劑基本具備了緩釋的特點(diǎn)。初始釋放度是另外一個(gè)用來考查微球制劑緩釋的參數(shù)。通常，微球制劑體內(nèi)釋放度試驗(yàn)比體外試驗(yàn)對(duì)臨床應(yīng)用更具有參考價(jià)值，目前有研究者用AUClstday與AUCO-infini的比值來計(jì)算體內(nèi)釋放度。例如，研究者用此方法計(jì)算出奧曲肽在家兔的初始釋放度為6%。在微球制劑進(jìn)行常規(guī)藥效學(xué)研究時(shí)，應(yīng)將藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效動(dòng)力學(xué)(PD)結(jié)合起來考察藥物的緩釋長效性。如研究者在開發(fā)Abarelix微球制劑時(shí)，將微球制劑的PK/PD與常釋制劑的PK/PD進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)微球制劑(6

5、mg/kg,i.m.)和常釋制劑(4.39mg/kg,i.m.)的tl/2分別為8.86天和2.98小時(shí)，藥效指標(biāo)睪酮持續(xù)減少的時(shí)間分別為81天和24小時(shí)。對(duì)于臨床需長期應(yīng)用的藥物，半衰期長、在體內(nèi)有累積的藥物，以及治療窗窄、藥效強(qiáng)和毒副作用強(qiáng)的藥物一般需進(jìn)行動(dòng)物重復(fù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究來了解血藥濃度的波動(dòng)程度，并進(jìn)一步考察其穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度。在給藥劑量相同的情況下，在同樣的給藥間隔內(nèi)，峰谷濃度應(yīng)該沒有明顯波動(dòng)。例如，亮丙瑞林微球3個(gè)月緩釋制劑每13周皮下注射給予大鼠，重復(fù)3次，定時(shí)測定血清中藥物濃度，結(jié)果顯示血清中藥物的濃度在各次給藥后1天達(dá)到峰值（tmax為1天），之后下降，

6、第1次、第2次、第3次給藥后的第一周到第13周的正常狀態(tài)下，血清中平均藥物濃度分別是1.34ng/ml,1.62ng/ml,以及1.72ng/ml,幾乎相同。此外，各次給藥后的AUC0-13周分別是172ng?day/ml>185ng?day/ml>188ng?day/ml，也幾乎相同。血清中的藥物濃度在最后一次給藥后，在第18周下降到0.12ng/ml以下的平均值。通過以上藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析可以看出，該藥可以保持平穩(wěn)、長時(shí)間的有效濃度，多次給藥峰谷波動(dòng)小，不易在體內(nèi)蓄積。組織靶向性根據(jù)臨床用途，微球制劑可分為非靶向性和靶向性。微球是靶向制劑中常用的載體。20世紀(jì)80年代，瑞典

7、學(xué)者首先采用變性淀粉微球來暫時(shí)阻斷肝動(dòng)脈血流。此后，研究較多的是肝動(dòng)脈化療微球。將抗腫瘤藥物包封入微球，經(jīng)血管注入并栓塞于動(dòng)脈末梢，對(duì)某些中晚期癌癥的治療具有一定的臨床意義。微球的被動(dòng)靶向作用主要體現(xiàn)在粒徑上。靜脈注射微球粒徑小于1.4微米的全部通過肺循環(huán)，7~14微米的停留在肺部，而3微米以下的大部分被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取。微球可靶向分布于腫瘤組織,加強(qiáng)藥物的通透性和滯留性，提高藥物的穩(wěn)定性及牛物利用度，降低全身血藥濃度，提高臨床治療效果，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。若研究者認(rèn)為新的微球制劑具有