腸促胰島素對(duì)糖尿病治療的研究

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1、腸促胰島素對(duì)糖尿病治療的研究腸促胰島素對(duì)糖尿病治療的研究腸促胰島索具有進(jìn)食后刺激胰島索分泌、促進(jìn)胰島索生物合成和抑制胰高血糖索分泌等多種生理功能，在維持血糖穩(wěn)態(tài)上發(fā)揮了重耍的作用。0前認(rèn)為胃腸道分泌的腸促胰島素在維持血糖穩(wěn)態(tài)上發(fā)揮了重要的作用，是最主要的激素之一，其主要通過腸道-胰島軸調(diào)控血糖水平的穩(wěn)定。腸促胰島索主要包括GIP及GLP1,其屮葡萄糖依賴性促胰島素激素(GIP)因其合成及分泌部位主要集中在小腸上端，位于腸道-胰島軸上游，在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)機(jī)制中可能有獨(dú)特的作用［1］。GLP1是由腸道L細(xì)胞分泌的腸降血糖素

2、之一，能促進(jìn)B細(xì)胞增生和分泌胰島素，抑制胃排空產(chǎn)生飽食感。GIP在控制血糖方而的生理作用GIP對(duì)血糖的直接調(diào)控作用：GIP在維持血糖穩(wěn)態(tài)過程中的生理作用主要是通過與胰島3細(xì)胞表面的GIPR受體結(jié)合刺激胰島索的合成和分泌。GIP通過與胰島B細(xì)胞表而的GIPR結(jié)合引起細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平升高，通過PKA途徑引起胞內(nèi)Ca2+的水平升高，促進(jìn)含胰島索囊泡出胞，胰島索分泌增多除了上述的PKA途徑，還有町能通過PI3K及PKB等途徑干預(yù)胰島素的合成及分泌［2］。GIP對(duì)血糖的間接調(diào)控作用:GIP可促進(jìn)胰升高血糖素樣肽-1(GLP

3、1)分泌，近來有研究表明GIP能以劑量依賴方式刺激GLP1分泌，其作用可能由PKA介導(dǎo)。GIP作用于體內(nèi)其他細(xì)胞調(diào)控血糖：GIP可通過與體內(nèi)其他細(xì)胞作用調(diào)節(jié)糖代謝，與脂肪細(xì)胞表面的GIPR作用可刺激脂蛋白酶活性，促進(jìn)脂肪酸合成，達(dá)到調(diào)節(jié)血糖及脂肪代謝的效果；作用于肌肉細(xì)胞促進(jìn)肌肉對(duì)葡萄糖的吸收利用；作用于肝細(xì)胞促進(jìn)肝糖原的合成［3］。GLP1的結(jié)構(gòu)、分布及體內(nèi)代謝GLP1來源于胰高血糖素原，主要由腸道L細(xì)胞合成和分泌oGLPl的分泌調(diào)節(jié)由食物刺激及胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制參與，食物刺激以糖類和脂肪的作用較強(qiáng)，而蛋白質(zhì)和氨

4、基酸的作用很小，刺激的機(jī)制可能與L細(xì)胞腸腔側(cè)的微絨毛“感受”腸腔中的營養(yǎng)成分有關(guān)［4］。有研究證實(shí)Ml型膽堿能受體介導(dǎo)成人GLP1的分泌［5］。GLP1自腸道分泌入血后主要經(jīng)過肝臟、腎臟以及被二肽基肽酶IV(DPP-1V)降解。其中DPP-IV對(duì)GLP1的降解作用非常迅速，在1?2分鐘內(nèi)完成，甚至GLP1還沒離開腸道就被降解，降解產(chǎn)物不再具備GLP1的牛物學(xué)活性⑹。GLP1在控制血糖方面的生理作用GLP1通過與GLP1受體結(jié)合而發(fā)揮其生理作用。GLP1受體與胰高血糖素受體一樣同屬G-蛋白偶聯(lián)受體，因其7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)也稱

5、7次穿膜受體，主要第二信使為cAMPoGLP1受體廣泛分布于各組織器官。GLP1的主要生理作用包括：①促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌與合成。②作為胰高血糖素分泌的強(qiáng)抑制劑，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素/胰高血糖素比值要符合生理狀態(tài)。③抑制胰島B細(xì)胞的凋亡。④誘導(dǎo)B細(xì)胞再生，研究證實(shí)GLP1可以刺激胰腺導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島素樣細(xì)胞。⑤大量研究還證實(shí)GLP1可以抑制肝糖輸出和促進(jìn)外周組織葡萄糖的作用，以增加胰島素敏感性。⑥抑制胃酸分泌和胃排空，降低食欲，從而改善高血糖［7］。與GLP1相關(guān)的糖尿病治療GLP1通

6、過胰腺與胰腺外作用調(diào)節(jié)相關(guān)激素分泌和食物攝入及直接調(diào)節(jié)糖代謝等使血糖維持平衡，但由于GLP1為一短肽，半衰期只有1?2分鐘,限制了其臨床應(yīng)用，因此，GLP1長(zhǎng)效類似物及GLP1降解酶DPP-IV抑制劑的出現(xiàn)便成為必然。冃前在GLP1長(zhǎng)效類似物中,Exenatide及l(fā)iraglutide已進(jìn)彳亍了較充分的研究，Exenatid是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的腸促胰島素制劑，含有39個(gè)氨基酸，與GLP1受體具有高度親和力，并具有GLP1相似的生物學(xué)作用。因其N端不易被DPP-IV分解，故血漿tl/2更長(zhǎng)，約達(dá)3.3?4.0小時(shí)。E

7、xenatide主要通過促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，恢復(fù)第?吋相胰島素分泌，延緩和降低胰高血糖素分泌及延緩胃排空和降低食欲，從而改善糖尿病患者的血糖控制，適用于使用二甲雙肌、磺月尿類或雙者合用血糖控制不佳的2型糖尿病患者。研究顯示，Exenatide能使患者的HbAlc水平顯著下降，且下降程度與劑量呈正和關(guān)。該藥為針劑，應(yīng)于早餐前及晚餐前1小時(shí)皮下注射。Liraglutide：本品為GLP1酰化衍生物,是一個(gè)全激動(dòng)劑，與GLP1對(duì)克隆的GLP1受體有和同的效果[8]。在1項(xiàng)為期14周的臨床研究中，1次/日皮下注射Li

8、raglutide19mg>125mg及065mg分別使HbAlc下降145%、140%和098%,而安慰劑組HbAlc增加029%,而且有劑量依賴的減輕體重作用。DPP-IV抑制劑：DPP-IV是一種絲氨蛋白酶,也叫CD26,能剪切在N-末端倒數(shù)第二位上含有脯氨酸或丙氨酸殘基的多肽，形成二肽，改變其生物活性。鑒于DPP-1V是體內(nèi)、外GIP和