吡拉西坦~藥理性質(zhì)和臨床應(yīng)用綜述

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1、吡拉西坦：藥理性質(zhì)和臨床應(yīng)用綜述CNSDrugReviews：Vol.11,No.2;pp169-182;(BengtWinbladKarolinskaInstitutet,Stockholm,Sweden)(瑞典.斯德哥爾摩.卡羅林斯卡學(xué)院)(邦特·溫布拉德（BengtWinblad）博士/瑞典阿爾茨海默研究所所長)（山東大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科積極開展與瑞典卡洛林斯卡大學(xué)癡呆研究中心的合作研究，曾邀請瑞典卡羅林斯卡大學(xué)癡呆研究中心主任BengtWinblad教授等來訪問，并成功主辦“首屆山東大學(xué)-瑞典卡洛林斯卡大學(xué)癡呆專題論壇”）文

2、摘吡拉西坦，神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的一種衍生物，具有多種藥理作用，至少部分地是由于其可重建細(xì)胞膜流動性所致。在神經(jīng)元水平上，吡拉西坦在傳導(dǎo)系統(tǒng)中（包括膽堿能和谷氨酸能）可調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)，具有神經(jīng)保護(hù)性和抗痙攣性能，且可改善神經(jīng)可塑性；在血管水平，吡拉西坦好象可以減少紅血球?qū)ρ軆?nèi)皮的粘附，阻止血管痙攣，并可促進(jìn)微循環(huán)。這些不同范圍的生理作用，與其不同的臨床適應(yīng)癥是相一致的。吡拉西坦在治療認(rèn)知失調(diào)、癡呆、眩暈、皮質(zhì)肌陣攣、誦讀困難和鐮狀細(xì)胞血癥方面的有效性已被證實，雖然有時需要高劑量，但也能很好耐受。前言吡拉西坦是神經(jīng)傳導(dǎo)

3、遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的一種環(huán)狀衍生物，最早由比利時UCB大藥廠研發(fā)，于1971年上市。它是第一個“益智”藥，是一種能作用于認(rèn)知功能而不會引起鎮(zhèn)靜或刺激性作用的藥物。雖然對吡拉西坦的作用機(jī)理尚未完全闡明，但已知其可影響神經(jīng)元功能及血管功能，而且其對血管的作用涉及外周和中樞部位，這意味著吡拉西坦的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其向精神作用。實際上，吡拉西坦除了用于治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知失調(diào)外，現(xiàn)已用來治療眩暈、誦讀困難、皮質(zhì)肌陣攣和鐮狀細(xì)胞血癥。由于吡拉西坦已使用三十多年，本文的目的是想就其可能的作用機(jī)理、藥理性質(zhì)以及臨床應(yīng)用做一下綜述?？赡艿淖饔?/p>

4、機(jī)理：膜假說雖然吡拉西坦是GABA的衍生物，但其作用機(jī)理好象與這一神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)的性質(zhì)沒有關(guān)系。雖然對吡拉西坦確切的作用模式一直存有爭議，但已有證據(jù)表明，其潛在的作用是修復(fù)細(xì)胞膜的流動性，因此，本文也將著眼于這一理論。吡拉西坦的膜流動性修復(fù)作用，即不是細(xì)胞，也不是器官特定的，所以有可能會說明吡拉西坦多種多樣的生理學(xué)作用。細(xì)胞膜是由鑲嵌蛋白質(zhì)分子的雙分子層磷脂構(gòu)成的。這些膜是流動結(jié)構(gòu)，因此，組成膜的分子可擴(kuò)散，以維持其整體排列。膜的流動性被認(rèn)為對很多功能具有重要性，這包括膜運(yùn)輸、酶活性、化學(xué)物質(zhì)的分泌，以及對受體的結(jié)合與刺激作用。最早報

5、導(dǎo)吡拉西坦與細(xì)胞膜之間的相互作用是在一項研究中。在這項研究中，吡拉西坦可部分地預(yù)防合成磷脂膽堿單層膜中與酒精相關(guān)的改變。這一觀察是通過一項核磁共振譜研究（包括人工膜）加以證實的。共振譜研究證明，吡拉西坦分子圍繞著磷脂的極頭部位，形成具有流動性的藥-脂質(zhì)絡(luò)合體，被認(rèn)為可以誘發(fā)脂質(zhì)的重新組合，進(jìn)而又能影響膜的功能和流動性。最近，在一項體外研究中，探討淀粉質(zhì)肽聚集對神經(jīng)元膜毒性作用的報導(dǎo)中，也有關(guān)于吡拉西坦與膜之間相互作用的描述。研究已證實，淀粉質(zhì)肽可引發(fā)細(xì)胞膜中脂質(zhì)的解體，用吡拉西坦培養(yǎng)可明顯減少淀粉質(zhì)肽的破壞作用。其作者指出：這一作用

6、可能是由于吡拉西坦與細(xì)胞膜中磷脂頭部位的相互作用形成的，這樣的話，吡拉西坦就可以抵消由融合肽引發(fā)的負(fù)曲率，因此可減少膜融合的可能性。研究還證明吡拉西坦影響膜的流動性，特別是當(dāng)正常的流動性受到危害時，尤如在老化過程中所見的那樣。有幾個體外實驗使用膜結(jié)合DPH的各向異性法評價了用吡拉西坦處理時膜流動性的變化，發(fā)現(xiàn)用吡拉西坦培養(yǎng)可修復(fù)變慢的老年小鼠腦膜的流動性，但對具有正常流動性的年青小鼠腦膜不起作用；同樣，應(yīng)用體外各向異性技術(shù)，在用吡拉西坦培養(yǎng)后，老年大鼠和老年人腦膜中的流動性得到修復(fù)；在取自患阿茲海默氏癥患者的海馬膜中，也看到類似的作

7、用。用吡拉西坦（300mg/kg/日）處理老齡大鼠8周，也可看到能明顯修復(fù)前沿皮質(zhì)、海馬和紋狀體的膜流動性。圖1：修復(fù)膜流動性可能產(chǎn)生的生理結(jié)果作用部位神經(jīng)元血管主要作用恢復(fù)神經(jīng)傳遞增加神經(jīng)可塑性保護(hù)神經(jīng)抗驚厥（痙攣）減少紅血球?qū)?xì)胞壁的粘附性減少血管痙攣生理結(jié)果改進(jìn)神經(jīng)元功能改善微循環(huán)試驗證明，這種流動性改進(jìn)結(jié)果，與吡拉西坦能明顯改進(jìn)動物逃避性學(xué)習(xí)試驗結(jié)果相一致。在接受吡拉西坦的年青大鼠中，未見到吡拉西坦對學(xué)習(xí)或?qū)δち鲃有缘挠绊?。然而，人們也看到吡拉西坦對膜流動性的作用不僅僅限于腦膜。在由Muller與其合伙人報導(dǎo)的一項研究中，用

8、吡拉西坦(1.0mmol/L)可明顯改進(jìn)取自老年、而非年青人的血小板膜的流動性（用DPH各向異性技術(shù)進(jìn)行檢測）；此外，吡拉西坦對膜流動性的作用還可應(yīng)用選擇性熒光探針進(jìn)行顯示，DPH各向異性技術(shù)只能顯示烴內(nèi)芯流動性的變化，因為它們對DP