吡拉西坦-藥理性質(zhì)和臨床應(yīng)用綜述.doc

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1、吡拉西坦：藥理性質(zhì)和臨床應(yīng)用綜述CNSDrugReviews：Vol.11,No.2;pp169-182;(BengtWinbladKarolinskaInstitutet,Stockholm,Sweden)(瑞典.斯德哥爾摩.卡羅林斯卡學(xué)院)(邦特·溫布拉德（BengtWinblad）博士/瑞典阿爾茨海默研究所所長)（山東大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科積極開展與瑞典卡洛林斯卡大學(xué)癡呆研究中心的合作研究，曾邀請瑞典卡羅林斯卡大學(xué)癡呆研究中心主任BengtWinblad教授等來訪問，并成功主辦“首屆山東大學(xué)-瑞典卡洛林斯卡大學(xué)癡呆專題論壇”

2、）文摘吡拉西坦，神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的一種衍生物，具有多種藥理作用，至少部分地是由于其可重建細胞膜流動性所致。在神經(jīng)元水平上，吡拉西坦在傳導(dǎo)系統(tǒng)中（包括膽堿能和谷氨酸能）可調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)，具有神經(jīng)保護性和抗痙攣性能，且可改善神經(jīng)可塑性；在血管水平，吡拉西坦好象可以減少紅血球?qū)ρ軆?nèi)皮的粘附，阻止血管痙攣，并可促進微循環(huán)。這些不同范圍的生理作用，與其不同的臨床適應(yīng)癥是相一致的。吡拉西坦在治療認知失調(diào)、癡呆、眩暈、皮質(zhì)肌陣攣、誦讀困難和鐮狀細胞血癥方面的有效性已被證實，雖然有時需要高劑量，但也能很好耐受。前言吡拉西坦是

3、神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的一種環(huán)狀衍生物，最早由比利時UCB大藥廠研發(fā)，于1971年上市。它是第一個“益智”藥，是一種能作用于認知功能而不會引起鎮(zhèn)靜或刺激性作用的藥物。雖然對吡拉西坦的作用機理尚未完全闡明，但已知其可影響神經(jīng)元功能及血管功能，而且其對血管的作用涉及外周和中樞部位，這意味著吡拉西坦的益處遠遠超出其向精神作用。實際上，吡拉西坦除了用于治療與年齡相關(guān)的認知失調(diào)外，現(xiàn)已用來治療眩暈、誦讀困難、皮質(zhì)肌陣攣和鐮狀細胞血癥。由于吡拉西坦已使用三十多年，本文的目的是想就其可能的作用機理、藥理性質(zhì)以及臨床應(yīng)用做一下綜述

4、?？赡艿淖饔脵C理：膜假說雖然吡拉西坦是GABA的衍生物，但其作用機理好象與這一神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)的性質(zhì)沒有關(guān)系。雖然對吡拉西坦確切的作用模式一直存有爭議，但已有證據(jù)表明，其潛在的作用是修復(fù)細胞膜的流動性，因此，本文也將著眼于這一理論。吡拉西坦的膜流動性修復(fù)作用，即不是細胞，也不是器官特定的，所以有可能會說明吡拉西坦多種多樣的生理學(xué)作用。細胞膜是由鑲嵌蛋白質(zhì)分子的雙分子層磷脂構(gòu)成的。這些膜是流動結(jié)構(gòu)，因此，組成膜的分子可擴散，以維持其整體排列。膜的流動性被認為對很多功能具有重要性，這包括膜運輸、酶活性、化學(xué)物質(zhì)的分泌，以及對受體的結(jié)合與

5、刺激作用。最早報導(dǎo)吡拉西坦與細胞膜之間的相互作用是在一項研究中。在這項研究中，吡拉西坦可部分地預(yù)防合成磷脂膽堿單層膜中與酒精相關(guān)的改變。這一觀察是通過一項核磁共振譜研究（包括人工膜）加以證實的。共振譜研究證明，吡拉西坦分子圍繞著磷脂的極頭部位，形成具有流動性的藥-脂質(zhì)絡(luò)合體，被認為可以誘發(fā)脂質(zhì)的重新組合，進而又能影響膜的功能和流動性。9最近，在一項體外研究中，探討淀粉質(zhì)肽聚集對神經(jīng)元膜毒性作用的報導(dǎo)中，也有關(guān)于吡拉西坦與膜之間相互作用的描述。研究已證實，淀粉質(zhì)肽可引發(fā)細胞膜中脂質(zhì)的解體，用吡拉西坦培養(yǎng)可明顯減少淀粉質(zhì)肽的破壞作用

6、。其作者指出：這一作用可能是由于吡拉西坦與細胞膜中磷脂頭部位的相互作用形成的，這樣的話，吡拉西坦就可以抵消由融合肽引發(fā)的負曲率，因此可減少膜融合的可能性。研究還證明吡拉西坦影響膜的流動性，特別是當(dāng)正常的流動性受到危害時，尤如在老化過程中所見的那樣。有幾個體外實驗使用膜結(jié)合DPH的各向異性法評價了用吡拉西坦處理時膜流動性的變化，發(fā)現(xiàn)用吡拉西坦培養(yǎng)可修復(fù)變慢的老年小鼠腦膜的流動性，但對具有正常流動性的年青小鼠腦膜不起作用；同樣，應(yīng)用體外各向異性技術(shù)，在用吡拉西坦培養(yǎng)后，老年大鼠和老年人腦膜中的流動性得到修復(fù)；在取自患阿茲海默氏癥患者

7、的海馬膜中，也看到類似的作用。用吡拉西坦（300mg/kg/日）處理老齡大鼠8周，也可看到能明顯修復(fù)前沿皮質(zhì)、海馬和紋狀體的膜流動性。圖1：修復(fù)膜流動性可能產(chǎn)生的生理結(jié)果作用部位神經(jīng)元血管主要作用恢復(fù)神經(jīng)傳遞增加神經(jīng)可塑性保護神經(jīng)抗驚厥（痙攣）減少紅血球?qū)毎诘恼掣叫詼p少血管痙攣生理結(jié)果改進神經(jīng)元功能改善微循環(huán)試驗證明，這種流動性改進結(jié)果，與吡拉西坦能明顯改進動物逃避性學(xué)習(xí)試驗結(jié)果相一致。在接受吡拉西坦的年青大鼠中，未見到吡拉西坦對學(xué)習(xí)或?qū)δち鲃有缘挠绊?。然而，人們也看到吡拉西坦對膜流動性的作用不僅僅限于腦膜。在由Muller

8、與其合伙人報導(dǎo)的一項研究中，用吡拉西坦(1.09mmol/L)可明顯改進取自老年、而非年青人的血小板膜的流動性（用DPH各向異性技術(shù)進行檢測）；此外，吡拉西坦對膜流動性的作用還可應(yīng)用選擇性熒光探針進行顯示，DPH各向異性技術(shù)只能顯示烴內(nèi)芯流動性的變化，因為它們對