第五章 芳胺及芳烴胺類藥物的分析.ppt

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1、第五章　芳胺及芳烴胺類藥物的分析TheAnalysisofAromaticaminesandAromaticalkylamines芳胺類藥物指氨基直接與苯環(huán)相連。芳胺類*:酰胺類、對氨基苯甲酸酯類苯乙胺類氨基醚衍生物芳烴胺類藥物指氨基在烴基側(cè)鏈上。1.結(jié)構(gòu)特點：苯胺?；苌铮０坊徫换?qū)ξ挥腥〈?。第一?jié)芳胺類藥物的分析一、酰胺類代表藥物有：對乙酰氨基酚鹽酸利多卡因2．性質(zhì)：※利多卡因，酰胺基鄰位上有兩個甲基，有很大空間位阻，水解較為困難。（利多卡因在80%的硫酸溶液中加熱才能水解）①水解后可發(fā)生重氮化反應(yīng)具有酰胺結(jié)構(gòu)—共性。水解成芳伯氨基，發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)。③

2、堿性利多卡因側(cè)鏈中具有叔氨N原子，顯弱堿性，能與酸成鹽，且能與生物堿沉淀試劑或重金屬離子反應(yīng)。②與FeCl3反應(yīng)具有酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基（對乙酰氨基酚），可與FeCl3作用呈色。④紫外吸收具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，有紫外吸收。二、對氨基苯甲酸酯類具有對氨基苯甲酸酯基本結(jié)構(gòu)。具有游離的芳伯氨基。1．結(jié)構(gòu)特點：代表藥物有：鹽酸普魯卡因苯佐卡因鹽酸丁卡因2．性質(zhì)：①具有芳伯氨基，發(fā)生重氮化或重氮化-偶合反應(yīng)②堿性具有脂烴胺側(cè)鏈—堿性，能與生物堿沉淀試劑發(fā)生反應(yīng)。③具有酯的結(jié)構(gòu)，容易水解。④紫外吸收具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，有紫外吸收。三、鑒別反應(yīng)1、重氮化-偶合反應(yīng)具有芳伯氨基藥物，如鹽酸普

3、魯卡因等，在酸性溶液中與NaNO2TS發(fā)生重氮化反應(yīng)，再與堿性?-萘酚偶合產(chǎn)生紅色偶氮化合物。具有潛在芳伯氨基，如對乙酰氨基酚，水解后可得芳伯氨基，能發(fā)生類似反應(yīng)?！}酸丁卡因（芳香第二胺結(jié)構(gòu)）與NaNO2作用生成乳白色N-亞硝基化合物沉淀。2、三氯化鐵反應(yīng)具有酚羥基（如對乙酰氨基酚），可與FeCl3TS作用顯藍紫色。3、與生物堿沉淀試劑反應(yīng)具有烴胺側(cè)鏈，與生物堿沉淀試劑反應(yīng).根據(jù)沉淀顏色或測定沉淀熔點進行鑒別。常用生物堿沉淀試劑：氯化金試液,碘試液,碘化汞鉀試液,苦味酸試液等。4、與重金屬離子反應(yīng)(1)．與銅離子的反應(yīng)(2)．與鈷鹽反應(yīng)5．羥肟酸鐵的反應(yīng)具有酰胺結(jié)構(gòu)

4、，被H2O2氧化成羥肟酸，羥肟酸與FeCl3反應(yīng)生成紫紅色羥肟酸鐵，隨即變?yōu)榘底厣磷睾谏?。如鹽酸普魯卡因胺。具有酰胺結(jié)構(gòu)的藥物羥肟酸羥肟酸鐵6、水解產(chǎn)物的反應(yīng)(1)．苯佐卡因的鑒別試驗(2).鹽酸普魯卡因的鑒別試驗三　雜質(zhì)檢查1、對乙酰氨基酚雜質(zhì)檢查對乙酰氨基酚中除檢查酸度、氯化物、硫酸鹽、重金屬、水分、熾灼殘渣等一般雜質(zhì)外，還需要檢查：乙醇溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)（對氯乙酰苯胺）、對氨基酚等特殊雜質(zhì)。對乙酰氨基酚以對硝基氯苯為原料合成。(1)．乙醇溶液的澄清度與顏色對乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有顏色，則說明有雜質(zhì)存在。生產(chǎn)工藝用鐵粉作還原劑，如帶

5、入成品，則導致對乙酰氨基酚乙醇溶液產(chǎn)生渾濁。中間體對氨基酚有色氧化物在乙醇中顯橙紅色或棕色。（2）有關(guān)物質(zhì)（對氯乙酰苯胺）副反應(yīng)副副反應(yīng)對硝基氯苯為原料合成對乙酰氨基酚時，如發(fā)生這樣的副反應(yīng)就能夠引入對氯乙酰苯胺。副反應(yīng)TLC法①樣品液②對照液對氯乙酰苯胺乙醚溶液（50?g/ml）③分離系統(tǒng)硅膠GF254氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）⑥限量:④點樣量樣品液：200?l點于硅膠GF254薄層板上對照液：40?l⑤判斷在254nm波長紫外燈下觀察，供試品與對照品主斑點Rf值相同的斑點比較,不得超過其大小與顏色。(3)．對氨基酚制備中乙酰化不完全或貯存不當發(fā)生水解都能引入

6、對氨基酚☆檢查原理：對氨基酚在堿性條件下，與亞硝基鐵氰化鈉作用，生成藍色絡(luò)合物，與對照液比較判斷對氨基酚的限量。檢查方法：限量：0.005%四、含量測定1．亞硝酸鈉滴定法①??原理具有芳伯氨基藥物，在酸性條件下與NaNO2反應(yīng)生成重氮鹽，根據(jù)消耗NaNO2量，計算出含量。潛在芳伯氨基藥物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或還原，得芳伯氨基后，再進行測定。②操作中的主要條件＊重氮化反應(yīng)屬于分子反應(yīng)＊滴定液NaNO2及反應(yīng)生成的重氮鹽都不穩(wěn)定＊反應(yīng)速度受多種因素影響第一步反應(yīng)速度比較慢，而后兩步反應(yīng)速度則比較快。?。磻?yīng)速度與藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系重氮化反應(yīng)機制：a.當苯環(huán)上特別是氨

7、基鄰位或?qū)ξ簧嫌形娀鶗r,如吸電基通過誘導效應(yīng)使氨基上電子云密度降低，從而堿性降低，游離芳伯胺濃度增大，所以反應(yīng)速度就快。等可使氨基的堿性降低，重氮化反應(yīng)速度加快。b.當在苯環(huán)上有供電基時，則使反應(yīng)速度降低。如等。供電基能使氨基堿性增強，這樣氨基成鹽的機會就增大，游離芳伯胺的濃度就減小，所以反應(yīng)速度就慢。ⅱ．反應(yīng)速度與酸及酸度的關(guān)系a.酸的種類重氮化反應(yīng)在HBr、HCl、H2SO4中反應(yīng)速度是HBr＞HCl＞H2SO4K1比K2大300倍用HBr時，生成NOBr量大，反應(yīng)速度快。但HBr價格貴，用鹽酸代替，為加快反應(yīng)速度，需加入KBr（催化劑）。產(chǎn)生