2011藥物化學(xué)03抗結(jié)核藥.ppt

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1、第一篇化學(xué)治療藥物第三章抗結(jié)核藥1抗結(jié)核藥分類結(jié)核桿菌生長周期長，用藥周期也長，易產(chǎn)生耐藥性?！痉诸悺?、抗生素類抗結(jié)核藥：硫酸鏈霉素、利福平、利福噴汀、利福布汀2、合成抗結(jié)核病藥：異煙肼、異煙腙、鹽酸乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉、吡嗪酰胺2藥物化學(xué)03一、抗生素類抗結(jié)核藥硫酸鏈霉素第一個被發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素，結(jié)構(gòu)由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖三部分組成，含三個堿性中心，臨床用其硫酸鹽?？菇Y(jié)核桿菌作用很強(qiáng)，有耳毒及腎臟毒性。利福平又名甲哌利福霉素。為鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末。含1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)，堿性下易氧化為醌型化合物。3位醛縮氨基哌嗪，強(qiáng)酸下易分解為縮合前的醛基

2、和氨基哌嗪兩個化合物。利福平作用靶點(diǎn)是抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶（DDRP）。利福平體內(nèi)主要代謝為C-25的酯鍵水解，生成去乙酰基利福平。利福平是酶的誘導(dǎo)劑，會增強(qiáng)代謝酶的活性，最初2周內(nèi)連續(xù)服藥可致進(jìn)行性血藥濃度下降和t1/2縮短，但經(jīng)一定時間后，血藥濃度能相對穩(wěn)定。本品代謝物含有色基團(tuán)，排泄物?，F(xiàn)橘紅色。利福平在腸道中被迅速吸收，但食物干擾吸收，故服用時應(yīng)空腹。3藥物化學(xué)03一、抗生素類抗結(jié)核藥利福噴汀為利福平哌嗪環(huán)上甲基被環(huán)戊基取代的衍生物，又名環(huán)戊哌利福霉素?？咕V與利福平相同，作用更強(qiáng)，但對葡萄球菌和鏈球菌的作用不如利福平。利福噴汀在胃、腸道的吸收緩

3、慢且不完全，主要以原型及代謝物形式自糞便排泄。對人體組織的穿透力強(qiáng)，分布廣泛，但不易透過血-腦脊液屏障。主要代謝為在肝內(nèi)酯酶作用下25-去乙?；?。利福布汀一種半合成利福霉素類藥物，與利福平有相似的結(jié)構(gòu)和活性，研究表明，在HIV感染的淋巴細(xì)胞中對逆轉(zhuǎn)錄酶有抑制作用。利福布汀口服后，在胃腸道吸收迅速。其脂溶性高，廣泛分布于組織細(xì)胞中，組織細(xì)胞濃度遠(yuǎn)高于血漿濃度。本品清除緩慢，半衰期長。4藥物化學(xué)03二、合成抗結(jié)核藥異煙肼又名雷米封，酸或堿存在下，可水解生成異煙酸和游離肼，游離肼毒性較大，不可藥用。光、重金屬、熱、pH等均加速水解。肼基具有較強(qiáng)還原性，可被氧化?？膳c重金屬

4、離子絡(luò)合，如與銅離子形成紅色的螯合物。主要代謝物為N-乙酰異煙肼，代謝速度受體內(nèi)N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶控制，應(yīng)根據(jù)個體差異調(diào)節(jié)用藥劑量。N-乙酰異煙肼水解產(chǎn)生乙酰肼，是產(chǎn)生肝毒性的原因。乙酰肼經(jīng)CYP450作用，生成活性的乙酰化劑乙?；杂苫?，可將肝蛋白乙?；?，導(dǎo)致肝壞死。常用的抗結(jié)核病藥，具有療效好、用量小、易于口服等優(yōu)點(diǎn)。常與鏈霉素、卡那霉素和對氨基水楊酸鈉合用。5藥物化學(xué)03二、合成抗結(jié)核藥異煙腙異煙肼與香草醛縮合生成的腙，抗結(jié)核桿菌作用降低，但毒性也低，且可解決對異煙肼的耐藥性問題?？诜章矢撸w內(nèi)主要通過乙?；安糠炙舛x。主要用于各型肺結(jié)核的進(jìn)展期、溶解

5、播散期、吸收好轉(zhuǎn)期，常與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)療效和克服耐藥性。6藥物化學(xué)03二、合成抗結(jié)核藥鹽酸乙胺丁醇含兩個構(gòu)型相同的手性碳，三個旋光異構(gòu)體，右旋體活性最強(qiáng)，藥用為R,R-構(gòu)型右旋體。與堿性硫酸銅試液作用，生成深藍(lán)色絡(luò)合物，可用于鑒別。其抗菌機(jī)制可能是與二價金屬離子如Mg2+結(jié)合后，干擾細(xì)菌RNA的合成。在體內(nèi)兩個羥基氧化代謝為醛，進(jìn)而氧化為酸，代謝物均失去抗結(jié)核活性。主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與異煙肼、鏈霉素合用。7藥物化學(xué)03二、合成抗結(jié)核藥對氨基水楊酸鈉對結(jié)核桿菌的對氨基苯甲酸合成起抑制作用

6、，從而抑制結(jié)核桿菌的生長?？诜湛烨彝耆?，分布于全身，但不易透入腦脊液及細(xì)胞。主要代謝方式為乙?；?。排泄快，使用劑量大，且只對結(jié)核桿菌有作用，多與異煙肼、鏈霉素合用。8藥物化學(xué)03二、合成抗結(jié)核藥吡嗪酰胺是煙酰胺的生物電子等排體，作為煙酰胺抗代謝物，干擾DNA的合成。聯(lián)合用藥，為一線抗結(jié)核藥物。其本身可能為藥物活性形式或?yàn)椴糠智绑w藥物，水解后形成的吡嗪羧酸可降低周邊環(huán)境的pH值，使結(jié)核桿菌不能生長?？诜昭杆?，肝臟代謝，在肝臟微粒體中經(jīng)吡嗪酰胺酶水解為吡嗪羧酸，再經(jīng)黃嘌呤氧化酶氧化為5-羥基吡嗪羧酸。9藥物化學(xué)03