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1、第21卷第3期中國獸醫(yī)學報Vol.21,No.32001年5月ChineseJournalofVeterinaryScienceMay2001喹諾酮類藥物耐藥性的分子機制1212張繼瑜,鄧旭明,趙榮材,閻繼業(yè)(1.中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所農業(yè)部新獸藥工程重點開放實驗室,甘肅蘭州730050;2.解放軍軍需大學動物科技系,吉林長春130062)關鍵詞:喹諾酮類藥物;耐藥性;分子機制中圖分類號+6文獻標識碼:A文章編號:1005-4545(2001)03-0312-05:S859.79喹諾酮類藥物為一
2、類化學合成的廣譜、高效、低毒的(GyrA)和亞基B(GyrB)組成的四面體(A2B2),它們分別抗微生物藥。自1962年萘啶酸問世以來,經(jīng)過30余年的由gyrA基因和gyrB基因所編碼。DNA旋轉酶催化依賴發(fā)展,已有數(shù)以千計的喹諾酮類化合物得以合成,特別是于能量的DNA負超螺旋化,在DNA的復制、重組和轉錄氟喹諾酮類的興起,使喹諾酮類藥物原料藥和制劑的研究過程中起重要作用[1,2]。與開發(fā)取得了巨大發(fā)展。喹諾酮類藥物在臨床治療中已成DNA旋轉酶改變導致的喹諾酮類藥物耐藥性是由為很多感染性疾病的首選藥物。在醫(yī)
3、院治療中,喹諾酮類gyrA基因和(或)gyrB基因的喹諾酮類藥物耐藥性決定藥物的應用頻率僅次于青霉素類。20世紀90年代共有11區(qū)(QRDR)的單點突變引起的。這種突變在不同微生物中-個喹諾酮類原料藥上市,第4代喹諾酮類藥物已經(jīng)進入臨有所不同。研究證明,在G微生物中,DNA旋轉酶是喹諾床應用,目前尚有50余個產(chǎn)品在臨床研究階段。近年來,酮類藥物作用的最初靶位。日本、美國、瑞士等國家對喹諾酮類藥物的研究與開發(fā)展gyrA的突變在不同微生物中有所差異。在大腸桿菌開了異常激烈的競爭,喹諾酮類藥物每年為醫(yī)藥企業(yè)帶來中
4、,gyrA的QRDR位于相當于GyrA蛋白第67(Ala)和巨大的經(jīng)濟效益。106(Gln)氨基酸殘基之間,最常發(fā)生的突變在Ser-83,其[3～6]隨著喹諾酮類藥物的廣泛持續(xù)應用及不當使用,喹諾次在Asp-87。大腸桿菌GyrB的第426、447和463氨酮類藥物的耐藥性也隨之廣泛產(chǎn)生,微生物對大多數(shù)喹諾基酸殘基的改變也引起對喹諾酮類藥物的耐藥性。Weigel等[7]對8種腸桿菌的GyrA研究表明,標準菌株和耐藥菌酮類藥物的耐藥率達10%以上,有些藥物的耐藥率已達40%～70%,嚴重影響了臨床治療效果,引
5、起了醫(yī)藥界的株gyrA基因片段位于第24～613核苷酸之間(包括QR-廣泛關注。DR序列),相對于大腸桿菌QRDR(199～319bp)序列,基于分子生物學基礎的喹諾酮類藥物耐藥性機理研120個核苷酸中72.5%的序列具有保守性,而推測的gy-[8]在究,近年來國內外已有大量報道,并取得了一定的進展。目rAQRDR序列在8種腸桿菌中高度保守。Glbreel等前已明確的機制主要有酶的作用機制和藥物的外輸機制對空腸彎曲菌喹諾酮類藥物耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn),空腸彎等。本文主要就近年來對其耐藥性分子機制的研究概況予曲菌
6、高度耐藥菌株gyrAQRDR均在第256核苷酸處發(fā)以綜述。生C→T突變,表現(xiàn)為第86氨基酸殘基Thr→Ile取代,是引起該菌耐藥性的首要因素。在銅綠假單胞菌和沙眼衣原體耐藥株中,gyrAQRDR第83密碼子發(fā)生突變的頻率最1DNA旋轉酶和拓撲異構酶Ⅳ高,表現(xiàn)為GyrA中第83氨基酸殘基Thr→Ile取代[9,10]。QRDR為喹諾酮類藥物結合袋的一部分,是喹諾酮類喹諾酮類藥物作用于微生物的最主要靶位是DNA藥物與DNA旋轉酶復合物的結合靶位。GyrA的晶體結旋轉酶(DNAgyrase)和拓撲異構酶Ⅳ(Top
7、oisomerase構表明,QRDR位于GyrA的外圍,與Tyr-122接近,是一[11]Ⅳ,TopoⅣ)。這2種酶的改變是引起喹諾酮類藥物耐藥個DNA結合靶位。大腸桿菌DNA旋轉酶QRDR和DNA結合靶位現(xiàn)已清楚。Willmott等[12]研究認為,GyrA性的最主要因素。1.1DNA旋轉酶DNA旋轉酶是由1對亞基A蛋白發(fā)生改變以后,可大幅度降低其與DNA-喹諾酮類藥物-DNA旋轉酶復合物的結合水平。基因突變引起的結合收稿日期:2001-01-10袋的電荷分布和構象改變可能是結合力下降的主要原因。作者簡介
8、:張繼瑜(1967～),男,助理研究員,博士。1.2拓撲異構酶ⅣTopoⅣ是由1對ParC(GrlA)亞基第3期張繼瑜等:喹諾酮類藥物耐藥性的分子機制313和1對ParE(GrlB)亞基組成的四聚體(C2E2),分別由grlA突變物相對不穩(wěn)定,很快便形成gyrA-grlA突變。在+parC基因和parE基因所編碼,與復制染色體的分配有大多數(shù)G微生物中,耐藥性是由于grlAQRDR中的突關[13,14]。喹諾酮類藥
