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1、喹諾酮類藥物的作用機(jī)制耐藥機(jī)制及研究進(jìn)展劉楊，歐寧南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥物研究室，南京210029摘要喹諾酮類藥物主要作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，阻礙DNA復(fù)制，發(fā)揮廣譜抗菌作用。但該類藥物的耐藥問題El益嚴(yán)重，耐藥菌株頻現(xiàn)。本文綜述喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制及其研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞喹諾酮類藥物；耐藥機(jī)制；細(xì)菌耐藥性中圖分類號(hào)R978．1文獻(xiàn)標(biāo)志碼A文章編號(hào)1673—7806(2014)02—140—04喹諾酮類藥物抗菌譜廣，研發(fā)和應(yīng)用發(fā)展迅喹諾酮類藥物具有靶點(diǎn)特異性，例如，氧氟沙速。第一代萘啶酸類主要作用于革蘭陰性菌，第二星與環(huán)丙沙星對(duì)DNA促旋酶的
2、作用明顯比依諾沙代、第三代對(duì)革蘭陽性菌也有較強(qiáng)作用，目前抗菌星??；貝西沙星對(duì)金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌內(nèi)譜更廣的第四代藥物也相繼問世。其中環(huán)丙沙星、主要的DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ靶點(diǎn)兼有較強(qiáng)司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等還被作為二線抗和相對(duì)平衡的活性。5種喹諾酮類藥物對(duì)肺炎鏈球結(jié)核病藥物。但隨著該類藥物的廣泛應(yīng)用，其耐藥菌靶酶的抑制活性見表1。性也日益嚴(yán)重lll。本文就喹諾酮類藥物的作用機(jī)制、_l裹j耐藥性機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。一1喹諾酮類藥物的作用機(jī)制1．1影響喹諾酮類藥物濃度的因素喹諾酮類藥物在細(xì)菌內(nèi)的濃度主要受以下幾個(gè)方式的影響：外膜
3、的孔蛋白可以將藥物被動(dòng)擴(kuò)散喹諾酮類藥物對(duì)不同菌種的抗菌強(qiáng)度差異較進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)；細(xì)胞質(zhì)膜上的被動(dòng)擴(kuò)散作用；通過磷大，其最小抑菌濃度(MIC帥)，見表2。脂進(jìn)入壁膜空間：外排泵以及孔蛋白均可以排出細(xì)胞內(nèi)的藥物閉。2細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物耐藥的機(jī)制1．2喹諾酮類藥物的抗菌機(jī)制及抗菌活性喹諾酮類耐藥菌株頻繁出現(xiàn)，以大腸埃希菌、快速殺菌是喹諾酮類藥物的一大優(yōu)點(diǎn)。喹諾酮肺炎鏈球菌、葡萄球菌、淋病奈瑟球菌和傷寒沙門類藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后，直接作用于DNA促旋酶(拓菌耐藥性增高最顯著，同時(shí)一些新的耐藥菌株也陸撲異構(gòu)酶II)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，二者分別是藥物與續(xù)出現(xiàn)，例如耐甲
4、氧西林金葡菌(MRSA)、耐萬古霉革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的主要靶[31。研究表明，素腸球菌(VRE)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)等。喹諾酮類藥物可形成喹諾酮一拓?fù)洚悩?gòu)酶一DNA復(fù)喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制與抗菌靶點(diǎn)突變有關(guān)，合物。使酶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而失活，達(dá)到抑菌效果：此細(xì)菌染色體上，喹諾酮類耐藥決定區(qū)(quinolonere．外藥物與DNA雙鏈中非配對(duì)堿基結(jié)合，DNA促旋sistantdeterminingregion，QRDR)的基因突變，是產(chǎn)酶的A單位受到抑制，產(chǎn)生DNA缺口，引發(fā)DNA生耐藥性的主要原因。除此之外，耐藥性質(zhì)粒、細(xì)菌斷裂，最終
5、導(dǎo)致細(xì)菌死亡[2-3]。細(xì)胞膜通透性改變、主動(dòng)外排機(jī)制、細(xì)菌生物被膜的形成也均是產(chǎn)生耐藥性因素。：l=基金項(xiàng)目呼吸病新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目2．1作用靶點(diǎn)及編碼基因的改變(2011ZX09302-003-02)；江蘇省藥物與醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)研究服務(wù)中心提升項(xiàng)目(BM2011017)細(xì)菌對(duì)喹諾酮類耐藥的靶點(diǎn)改變是由細(xì)菌染作者簡(jiǎn)介劉楊，男，碩士生E—mail：liuyang_njmu@163corn色體編碼的DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的基因突料通訊作者歐寧，女，主任藥師E-mail：ouning2013@163．corn收稿日期2013—1
6、2—20修回日期2014—01一O9變而引起。DNA促旋酶的2個(gè)A亞基和2個(gè)B亞140000蠹蠢疊纛贏巍懣藏蛹哪荊卿峨薄ll岫—0000-_00l000000基分別由gyrA(gyrasesubunitA)和gyrB(gyrase源微生物的染色體中，細(xì)菌可能會(huì)在淡水中獲得這subunitB)基因編碼『5_。拓?fù)洚悩?gòu)酶1V(topoiso．些基因ll3]。qnr所引起的細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物敏感性meraseIV)的2個(gè)C亞基和2個(gè)E亞基則分別由的變化具有重要的臨床意義。在臨床抗感染治療和parC和parE基因編碼[63。這4種基因中的任意一種動(dòng)物實(shí)
7、驗(yàn)中，喹諾酮藥物敏感性降低后引起的細(xì)菌突變。都會(huì)使得喹諾酮類藥物與酶結(jié)合能力降低，感染會(huì)導(dǎo)致治療時(shí)間延長(zhǎng)，甚至治療失敗，并對(duì)患從而產(chǎn)生耐藥性。在革蘭陰性菌中，gyrA的突變較者的健康造成嚴(yán)重的威脅㈣。gyrB多；而引起革蘭陽性菌耐藥的靶點(diǎn)中，parC的質(zhì)粒還可由一種新的外排泵QepA(quinolone突變較parE普遍[71。例如，在肺炎克雷伯菌中，gyrAefflUXpumb)產(chǎn)生耐藥，包含qepA的質(zhì)粒可介導(dǎo)細(xì)和parC均發(fā)生突變：gyrA的Ser83---dle／Leu／Phe，菌對(duì)親水性喹諾酮藥物(如環(huán)丙沙星和諾氟沙星)Asp87--
8、-~Ala／Glu，parC的Ser80--~Ile等突變，均造成的耐藥水平升高10倍，而對(duì)疏水性藥物的MIC并耐藥[81。在結(jié)核分枝桿菌中，耐藥性主
