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1、同型半胱氨酸心腦血管疾病獨立的危險因子以及其他多種疾病的危險因素同型半胱氨酸的研究歷史1962年，Carson和Neil報導(dǎo)兒童同型半胱氨酸尿癥是一種遺傳性疾??；1964年，HarveyMndd及其同事發(fā)現(xiàn)Hcy尿癥病因與β-胱硫醚合成酶缺失有關(guān)；1931年，Vincentduvigneaud由膀胱結(jié)石中分離出Hcy（1955年獲得諾貝爾化學(xué)獎）；1.馬凡樣的表現(xiàn)——中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，如智力缺陷2.骨骼肌的表現(xiàn)——骨質(zhì)疏松癥3.眼睛的表現(xiàn)——異位晶狀體4.血管表現(xiàn)——血管閉塞，血栓栓塞1234同型半胱氨酸尿癥的特點同型半胱氨酸的研
2、究歷史1969年，McCully首次提出Hcy尿癥，是由高水平的Hcy導(dǎo)致血管病變所引起。1976年，IcKen首次報導(dǎo)了冠心病患者存在Hcy代謝障礙；1988年，Kaug等發(fā)現(xiàn)MTHFR與Hcy的代謝有關(guān)；同型半胱氨酸的研究歷史90年代以后，隨著對Hcy體內(nèi)代謝途徑的確立，國內(nèi)外學(xué)者圍繞高Hcy與冠心病，周圍血管疾病及腦血管疾病的關(guān)系進(jìn)行了大量研究，認(rèn)為Hcy是心腦血管疾病的獨立危險因素；同型半胱氨酸的研究歷史近年的研究發(fā)現(xiàn)，輕度、中度Hcy升高導(dǎo)致冠心病的發(fā)生占有很大比例，尤其是年輕發(fā)病者，同時他們往往不存在傳統(tǒng)危險因素，如：高
3、血壓、高血脂、糖尿病等。同型半胱氨酸的研究歷史高同型半胱氨酸產(chǎn)生的原因及百分比：產(chǎn)生原因百分比1不健康的生活方式（不良嗜好、缺乏鍛煉等）輕中度升高15%2環(huán)境、營養(yǎng)等（VB6、VB12、葉酸缺乏癥）輕中度升高40%3MTHFR、β-胱硫醚合成酶、甲硫氨基酸合成酶三種關(guān)鍵酶基因的多態(tài)性（遺傳缺陷或基因突變—基因堿基突變或插入缺失）引起的酶缺陷或活性下降導(dǎo)致Hcy升高中度升高40%4β-胱硫醚合成酶遺傳嚴(yán)重缺陷重度升高1~2%同型半胱氨酸及其代謝什么是同型半胱氨酸?含有一個巰基(SH)的氨基酸2CHCHHOOC2CH2NHSH食物中不含
4、有同型半胱氨酸蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物巰基是具有反應(yīng)性的，可參與氧化還原反應(yīng)和引起氧化應(yīng)激同型半胱氨酸及其代謝Hcy主要存在于細(xì)胞中，正常人每天產(chǎn)生15-20mmol/L，大部分在細(xì)胞內(nèi)分解代謝，其中約有1.5mmol/L釋放到血漿中兩種形式存在：氧化型99%，還原型1%游離形式占20%，與蛋白質(zhì)結(jié)合形式占80%（二硫化物形式，與蛋白質(zhì)共價結(jié)合形式）游離形式極不穩(wěn)定，受溫度和儲存時間影響會迅速與蛋白質(zhì)結(jié)合同型半胱氨酸及其代謝蛋氨酸同型半胱氨酸MethylTHF葉酸循環(huán)蛋氨酸循環(huán)胱硫醚半胱氨酸MethyleneTHFMTHFRMSSAHa
5、seMATCBSSAMSAHRR-CH3去甲基化B2B12B6B6THF其代謝依賴于幾種B族維生素：VB12,VB6,葉酸同型半胱氨酸及其代謝影響同型半胱氨酸代謝的因素：1、遺傳因素：近年來發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T存在多態(tài)性，且這種多態(tài)性可導(dǎo)致酶活性的降低，影響葉酸的活化，從而導(dǎo)致血Hcy水平的升高。研究還發(fā)現(xiàn)編碼蛋氨酸合成酶、β-胱硫醚合成酶的嚴(yán)重缺乏或基因發(fā)生突變也會導(dǎo)致高Hcy血癥的發(fā)生。同型半胱氨酸及其代謝2、營養(yǎng)因素：攝入的B6、B12、葉酸等維生素不足會造成獲得性Hcy代謝障礙。因為維生素B6是β-胱硫醚合成酶和γ-
6、胱硫醚裂解酶的輔酶，當(dāng)體內(nèi)維生素B6缺乏，會使這兩種酶的合成發(fā)生障礙；維生素B12是N5-CH3-FH4轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶，而N5-甲基四氫葉酸則是體內(nèi)甲基的間接供體，兩者的缺乏使N5-CH3-FH4上的甲基不能轉(zhuǎn)移，阻礙蛋氨酸的再生成，同時造成Hcy的蓄積。同型半胱氨酸及其代謝3、藥物疾病因素：應(yīng)用某些藥物，如抗腫瘤藥物氨甲喋呤及利尿藥等、某些疾病如硬皮病和慢性腎功能不全等均能使血漿Hcy濃度增高。4、腎功能因素：腎臟在Hcy的代謝清除中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。腎功能是一項決定血循環(huán)中Hcy含量的重要指標(biāo)。有研究表明，Hcy水平甚至比血肌酐
7、水平更能反映腎功能的程度。同型半胱氨酸的致病機理在Hcy的作用下，破損的血管壁生成了斑塊，促進(jìn)動脈粥狀硬化對血管的損傷和破壞同型半胱氨酸的致病機理1、氧化和亞硝化反應(yīng)產(chǎn)生內(nèi)皮毒素作用研究顯示，Hcy能發(fā)生氧化而形成同源二聚體結(jié)構(gòu)或混合性二硫化物，產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫等氧自由基，促使脂質(zhì)過氧化發(fā)生；引起蛋白質(zhì)損傷，酶、受體功能障礙，以及誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。使內(nèi)皮依賴性血管舒張因子（EDRF）產(chǎn)生減少，生物活性下降，使內(nèi)皮依賴性血管擴張作用嚴(yán)重受損。內(nèi)皮細(xì)胞表型發(fā)生改變，干擾纖溶酶原激活物的結(jié)合位點。改變內(nèi)皮細(xì)
8、胞基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同型半胱氨酸的致病機理2、刺激血管、心肌平滑肌細(xì)胞增生Hcy可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖。在體外實驗中，Hcy誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌膠原，促進(jìn)氧自由基生成，并通過信號傳導(dǎo)方式，干擾血
