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1、甲基丙二酸血癥發(fā)病機制簡介甲基丙二酸尿癥，又稱甲基丙二酸血癥，英文名字：methylmalonicacademia,MMA屬常染色體隱性遺傳。臨床主要表現(xiàn)為早嬰期起病，嚴重的間歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。根據(jù)甲基丙二酸輔酶A變位酶缺陷分為完全缺失Mut0和部分卻失Mut1型，其中最嚴重的是Mut0型。認識1、甲基丙二酸尿癥是遺傳性有機酸代謝異常中最常見的疾病，為常染色體隱性遺傳?。?、本癥由甲基丙二酰輔酶A至琥珀酰輔酶A的代甲基丙二酸與琥珀酸的異構作用謝障礙，導致體內甲基丙二酰輔酶A、甲基丙二酸、丙酸等有機酸蓄積，造成一系列神經系統(tǒng)損害；3、嚴重者可引起酮癥酸中毒、低血糖、
2、高血氨、高甘氨酸血癥，新生兒、嬰幼兒期病死率很高；4、目前已發(fā)現(xiàn)7種不同的酶缺陷類型，根據(jù)VB12試驗治療是否有效，臨床分類為VB12有效型與無效型；5、近年來，尚發(fā)現(xiàn)了一些發(fā)育良好、無癥狀的“良性”甲基丙二酸血癥；由于患者臨床表現(xiàn)個體差異較大，臨床診斷困難，確診需進行有機酸分析;6、尿酮體測定、血氣分析、血氨、血糖、心肌酶譜等一般生化檢查也有助于診斷；7、對VB12有效型患兒采用VB12長期維持劑量，每周肌注1次1mg或每天口服10～20mg；8、對重癥患兒尚應給予低蛋白、高熱量飲食控制，使血、尿甲基丙二酸濃度維持在理想范圍；9、急性酸中毒發(fā)作時應以補液、糾正酸中毒為主，必要時進行
3、腹腔透析或血液透析，同時，應保證高熱量的供給以減少機體蛋白的分解；10、甲基丙二酸尿癥的預后取決于病型、發(fā)現(xiàn)早晚與長期治療三個方面，為提高患兒的生存率與生活質量，須提高認識，早發(fā)現(xiàn)，早治療。病因分析甲基丙二酸尿癥病因復雜。遺傳性甲基丙二酸尿癥包括甲基丙二酰輔酶A變位酶酶蛋白(mutaseapoenzyme,mut)缺陷及其輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷，均為常染色體隱性遺傳。甲基丙二酰輔酶A變位酶編碼基因位于6p21，迄今已發(fā)現(xiàn)10種突變，以導致氨基酸互換的錯義突變?yōu)槎嘁?。變位酶完全缺陷為mut0型，部分缺陷為mut-型。鈷胺素代謝障礙包括5類：兩種為腺苷鈷胺素(AdoCbl)合
4、成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶(mito2chondrialCblreductase,CblA)缺乏，其基因定位為4q31.21和線粒體鈷胺素腺苷轉移酶(mitochodrialcobalaminadenosyltransferase,Cbl甲基丙二酰CoA變位酶的輔酶B)缺乏，其基因定位為12q24，3種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素(MeCbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。mut0，mut-，CblA和CblB型患者臨床表現(xiàn)類似，僅有甲基丙二酸尿癥。CblC，CblD，CblF型患者生化特點為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥。根據(jù)患者對維生素
5、B12的治療反應，臨床可分為維生素B12反應型和不反應型。維生素B12反應型患者多為輔酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多為維生素B12反應型，Cb1B型中半數(shù)患者維生素B12有效。而維生素B12不反應型多為變位酶缺陷。除上述遺傳缺陷外，轉鈷胺素Ⅱ缺陷、慢性胃腸與肝膽疾病、長期素食、特殊藥物治療可導致維生素B12缺乏，引起甲基丙二酸尿癥。母親長期維生素B12攝入不足造成胎兒維生素B12缺乏，不僅引起母親惡性貧血，亦將導致嬰兒繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥，造血功能障礙，神經系統(tǒng)發(fā)育異常。曾有研究調查了173例新生兒尿甲基丙二酸及其母親的血漿維生素B12及同型半胱氨酸濃度，證明
6、出生6周內新生兒尿甲基丙二酸濃度與母親的血維生素B12水平呈負相關，與母親血液同型半胱氨酸濃度呈正相關。發(fā)病機制甲基丙二酸是甲基丙二酰輔酶A的代謝產物，正常情況下在甲基丙二酰甲基鈷胺輔酶A變位酶及維生素B12的作用下轉化生成琥珀酸，參與三羧酸循環(huán)。甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或維生素B12代謝障礙導致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，琥珀酸脫氫酶活性下降，線粒體能量合成障礙，引起神經、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷?；颊吣X組織病理分析可見腦萎縮、彌漫性神經膠質細胞增生、星形細胞變性、腦出血、蒼白球壞死、丘腦及內囊細胞水腫，均與線粒體功能不良有關。曾有病理解剖發(fā)現(xiàn)患兒神經膠質細
7、胞反應性增生，深部皮質、小腦顆粒層和膠質細胞發(fā)育不良，小腦、腦干、頸髓髓鞘化延遲。另有尸檢發(fā)現(xiàn)腎臟、肺部血栓性毛細血管病、肝臟彌漫性脂肪變性、骨髓巨幼紅細胞增生、嚴重胃黏膜發(fā)育不良伴胃炎。這些表現(xiàn)部分為胎兒時期代謝異常所致?lián)p害，部分為出生后有機酸毒性損害所致。臨床表現(xiàn)起病：mut0型患者起病最早，80%在生后數(shù)小時至1周內發(fā)病，類似急性腦病樣癥狀，如:拒乳、嘔吐、脫水、昏迷、驚厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率極高，預后不良。mut-及Cb1A和Cb1B
