g_蛋白偶聯(lián)受體的功能測(cè)定和高通量藥物篩選

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1、#1330#中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)ChinesePharmacologicalBulletin2003Dec;19(12):1330~6G-蛋白偶聯(lián)受體的功能測(cè)定和高通量藥物篩選1,311112許治良高虹歐陽(yáng)克清鄭旭煦蔡昭皙胡應(yīng)和1(重慶大學(xué)生物工程學(xué)院#教育部生物力學(xué)和組織工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶400044)中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)R-05;R34113;R392111;R96511物的發(fā)現(xiàn)過(guò)程中,G-蛋白偶聯(lián)受體也是目前最成功文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)1001-1978(2003)12-1330-07的一類(lèi)蛋白質(zhì)藥靶。從目前用于治療的藥物及用于摘要G-蛋白偶聯(lián)受體家族是藥物開(kāi)發(fā)中最大的一類(lèi)藥物

2、藥物開(kāi)發(fā)的藥靶來(lái)看,大約500個(gè)靶分子已經(jīng)或正靶點(diǎn),高通量藥物篩選是開(kāi)發(fā)藥物早期階段的最重要工具之在成為藥物開(kāi)發(fā)的對(duì)象,其中G-蛋白偶聯(lián)受體約占一。根據(jù)G-蛋白偶聯(lián)受體與配體結(jié)合及激發(fā)的信號(hào)通路,0145,是最大的一類(lèi);其次是酶,約占0128;激素、因人們?cè)O(shè)計(jì)了各種可行的功能測(cè)試方法,用于G-蛋白偶聯(lián)受子約占0111;離子通道占0105;核內(nèi)受體占0102;體為藥靶的高通量藥物篩選,如:微體積熒光數(shù)字圖像測(cè)定技術(shù)(Fluorometicmicrovolumeassaytechnology,FMAT)、熒DNA占0102;還有0107未知。然而,在這500個(gè)藥光偏振(Flu

3、oresencepolarization,FP)、競(jìng)爭(zhēng)性ELISA(Com-靶中,只有少部分已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了用于治療疾病的藥[1]petitiveenzyme-linkedimmunosorbent)、閃爍鄰近測(cè)定法物。(Scintillationproximityassay,SPA)、載黑色素細(xì)胞測(cè)定法高通量藥物篩選是一種優(yōu)化的微量分析方法,(Melanophoreassay)、報(bào)告基因測(cè)定法(Reportergeneassay)是藥物研制開(kāi)發(fā)早期的最重要的工具之一。利用這和鈣離子測(cè)定法等測(cè)定方法。在這些方法中,報(bào)告基因測(cè)定一技術(shù)能快速地進(jìn)行大量藥物篩選,從中找到能選法和鈣

4、離子測(cè)定法占了主導(dǎo)地位。非放射性、無(wú)需底物和輔擇性地作用于藥靶的有生物活性的化合物。目前的助劑的報(bào)告基因測(cè)定方法和熒光鈣離子指示劑的鈣離子測(cè)技術(shù)可以達(dá)到每天測(cè)試數(shù)十萬(wàn)個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的化定方法可能是將來(lái)G-蛋白偶聯(lián)受體的功能分析和高通量藥合物。篩選的化合物多樣性越大,則篩選成功的可物篩選的發(fā)展方向。能性就越高。高通量藥物篩選需要基于一種可靠的關(guān)鍵詞高通量藥物篩選,G-蛋白偶聯(lián)受體,功能測(cè)定測(cè)試方法,本文介紹了G-蛋白偶聯(lián)受體的功能測(cè)試和高通量藥物篩選的最新進(jìn)展。隨著對(duì)人類(lèi)各種疾病分子機(jī)制的了解,人們發(fā)1基于信號(hào)通路的功能測(cè)定和高通量藥物篩選策現(xiàn)了大量的可用于藥物篩選的藥靶,

5、且數(shù)量在不斷略的增加。新技術(shù)的應(yīng)用,促進(jìn)了作用于這些藥靶的配體結(jié)合到G-蛋白偶聯(lián)受體上,會(huì)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)新藥開(kāi)發(fā)。人們服用的藥物,如:激素、神經(jīng)肽、化學(xué)一系列信號(hào)通路。Gs-蛋白偶聯(lián)受體(GsPCR)和G-i活性物質(zhì)、產(chǎn)生味覺(jué)的物質(zhì)(如:香料)等,許多是通蛋白偶聯(lián)受體(GiPCR)是腺苷環(huán)化酶(AC)關(guān)聯(lián)的。過(guò)結(jié)合到G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)上引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)如果配體結(jié)合到GsPCR上,則激活腺苷環(huán)化酶,如的。約有80%的激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)物被認(rèn)果結(jié)合到GiPCR上,則抑制腺苷環(huán)化酶的活性。激為是通過(guò)G-蛋白偶聯(lián)受體進(jìn)行信號(hào)傳遞的。G-蛋活了的腺苷環(huán)化酶催化ATP轉(zhuǎn)化為c

6、AMP,促進(jìn)白偶聯(lián)受體是最大的一組藥靶,在人類(lèi)基因組中,大cAMP的合成。同時(shí),cAMP的增加將激活蛋白激約有600個(gè)基因編碼這個(gè)家族的蛋白。在小分子藥酶A(PKA),使PKA的一個(gè)催化亞基進(jìn)入核內(nèi),促進(jìn)cAMP響應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化。磷20030523收稿,20030720修回酸化了的CREB將結(jié)合到含有cAMP響應(yīng)元件2華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所#教育部上海市腦功能基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海200062(CRE)的啟動(dòng)子上,激活該啟動(dòng)子,使含有該啟動(dòng)子3湖南省懷化學(xué)院化學(xué)系,懷化418008的基因的表達(dá)增加。相反,如果配體結(jié)合到GiPCR作者簡(jiǎn)介:許

7、治良,男,39歲,博士,副教授。Tel:021-62232749,E-上,cAMP會(huì)降低,含有CRE響應(yīng)元件啟動(dòng)子的基mail:xzhiliang@yahoo.com.cn;因表達(dá)會(huì)減少。胡應(yīng)和,男,50歲,教授,博士生導(dǎo)師。通訊作者。研究方基于GsPCR和GiPCR的信號(hào)通路,人們?cè)O(shè)計(jì)向:學(xué)習(xí)記憶的分子機(jī)制、基因藥靶和高通量藥物篩選等了各種受體活性測(cè)定和高通量藥物篩選的方法(Fig方面的研究。Tel:021-62232749蔡昭皙,60歲,教授,博士生導(dǎo)師。通訊作者。Tel:023-1)。微體積熒光數(shù)字圖像測(cè)定技術(shù)(Fluo