化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題課件

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1、2010.12化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語主要內(nèi)容重點(diǎn)一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語主要內(nèi)容重點(diǎn)化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究是研發(fā)基礎(chǔ)-確認(rèn)原料藥的結(jié)構(gòu)保證藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究順利進(jìn)行的決定性因素關(guān)注創(chuàng)新藥：原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)仿制藥：原料藥背景調(diào)研共同關(guān)注：制備工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究創(chuàng)新藥-新型分子結(jié)構(gòu)以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同其結(jié)構(gòu)特征的確認(rèn)-有效控制質(zhì)量指標(biāo)？-安全、有效研究與評價基礎(chǔ)？例原料藥結(jié)構(gòu)確

2、認(rèn)??仿國外文獻(xiàn)報(bào)道:制劑上市后ADR較嚴(yán)重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴(yán)重低血壓等資料:國外的臨床前、臨床研究資料支持力度？結(jié)論:無法對安全、有效進(jìn)行充分全面的評價和利弊權(quán)衡。例原料藥背景調(diào)研-立題注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉確認(rèn)原料藥來源的合法性-購置的混粉原料無批準(zhǔn)文號原料藥背景調(diào)研-合法性例XXX原料藥已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度<1ppm資料：原料藥對該雜質(zhì)研究和控制?例原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定XXX要求確認(rèn)毒理試驗(yàn)樣品中的雜質(zhì)情況1）原料來源:購自多家或自制，要求說明其用途和質(zhì)量（重點(diǎn)是雜質(zhì)），分析可能引入

3、后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。2）確定原料定點(diǎn)廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點(diǎn)等），重點(diǎn)對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗(yàn)證，對可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語主要內(nèi)容重點(diǎn)法規(guī)要求指導(dǎo)原則原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目（化藥）16、藥理毒理研究資料綜述。17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21、過敏性（局部、全身和光敏毒性

4、）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23、致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27、動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！痘瘜W(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2005立體異構(gòu)混合物需進(jìn)行各立體異構(gòu)體比例的確證研究。對于已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)或文獻(xiàn)報(bào)道立體異構(gòu)體在藥效、藥代動力學(xué)或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的藥物，更有必要測定混合物中各組分的構(gòu)型和比例?！痘?/p>

5、學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》20053.8異構(gòu)體異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生物活性或藥代動力學(xué)性質(zhì)，因此，須進(jìn)行異構(gòu)體的檢查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體，如對映體雜質(zhì)檢查。《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2005原料藥手性藥物對映體有嚴(yán)重副作用時，應(yīng)嚴(yán)格控制對映體純度……提供質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)一類新藥光學(xué)異構(gòu)體藥物：1．提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)資料，以便在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制有毒性的異構(gòu)體。2．天然提取的手性藥物人工合成時，對天然產(chǎn)物中不存在的、但合成中可能生成的光學(xué)異構(gòu)

6、體，也應(yīng)考慮提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)?！痘瘜W(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2005在藥物研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分藥物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體藥物。對于新化學(xué)實(shí)體的藥物，應(yīng)對其在不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）的晶型進(jìn)行研究；通過不同晶型對藥物活性和毒性等影響的研究可為其臨床應(yīng)用晶型的選擇提供依據(jù)。已有文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物應(yīng)明確藥物晶型的類型和純度。對于混晶藥物，應(yīng)測試其晶型組成（種類、比例），并與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較。對于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的藥物，在無相應(yīng)藥理毒理等研究

7、證明該晶型的安全和有效性時，應(yīng)確證自制品與國外上市藥品晶型的一致性。原料藥的“顯著變化”包括：生物學(xué)或免疫學(xué)的效價指標(biāo)改變-有效/安全任何一個降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-安全性性狀、物理性質(zhì)及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-有效/安全pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-有效/安全制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-有效/安全《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》20051、創(chuàng)新藥