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1、原料藥殘留溶劑試驗的要求及常見問題分析周立春2011.4前言藥物殘留溶劑研究對象的確定原則質(zhì)量標準的制訂和修訂殘留溶劑測定方法包含要素及常見問題主要內(nèi)容前言殘留溶劑定義殘留溶劑的分類藥物中殘留溶劑的特點藥物研發(fā)中殘留溶劑研究存在問題殘留溶劑定義：藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。殘留溶劑的分類：類別毒性PED(mg/天）常見殘留溶劑第一類為人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物小于0.1（1，1，1－三氯乙烷除外）苯四氯化碳第二類有非遺傳致癌毒性、
2、或其他不可逆毒性、或其他嚴重的可逆毒性0.5-50乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、甲苯、正己烷第三類對人體有低毒50乙醇、丙酮、醋酸乙酯第四類沒有足夠毒性資料的溶劑三氟乙酸石油醚藥物中殘留溶劑的特點種類相對固定，中國藥典規(guī)定了69種，與ICH的要求相同；在樣品中具有不確定性；殘留量相對較低，一般在痕量或微量范圍；同一樣品中不同溶劑的殘留量相差較大藥物研發(fā)中殘留溶劑研究存在問題：一、測定方法存在問題：表述不全面或不準確。對色譜圖中出現(xiàn)的未知峰未進行研究。試驗條件未進行考察。方法學驗證不全面。二、質(zhì)量研究存在問題：不進行研究（
3、制劑）或研究不全面三、質(zhì)量標準的制訂和修訂中存在問題：不重視數(shù)據(jù)積累不重視對中試規(guī)模、大生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研究不重視質(zhì)量標準的修訂藥物研發(fā)中殘留溶劑研究存在問題：藥物殘留溶劑研究對象的確定原則2010版藥典凡例中規(guī)定：除正文已明確列有“殘留溶劑”檢查的品種必須依法進行檢查外，其他未在“殘留溶劑”項下明確列出的有機溶劑與未在正文中列有此項的品種，如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品中殘留有機溶劑，均應按附錄“殘留溶劑測定法”檢查并應符合相應溶劑的規(guī)定藥物中有機溶劑的來源：原料藥與輔料中有機溶劑主要來源于合成過程中的引入，包括：作為合成原料或反
4、應溶劑引入作為反應副產(chǎn)物由其他合成原料或其他溶劑帶入藥物中有機溶劑的來源：制劑中有機溶劑主要來源于:原料藥或輔料的帶入制劑制備過程中的引入薄膜衣片、透皮貼劑劑、膠囊劑、微囊劑藥物殘留溶劑研究對象的確定原則：第一類溶劑考慮到其毒性，建議做相應的替代研究，盡量避免使用。如不得不使用，建議嚴格控制殘留量，且無論在任何步驟使用，均需進行檢測。藥物殘留溶劑研究對象的確定原則：第二類溶劑應限制使用，無論在任何步驟使用，均需進行檢測。藥物殘留溶劑研究對象的確定原則：第三類溶劑建議在合成過程的最后三步使用，特別是在產(chǎn)品精制過程中使用時，進
5、行殘留量的測定。藥物殘留溶劑研究對象的確定原則：第四類溶劑因無足夠毒性資料，不能評估其使用的安全性，建議盡量不使用。如必須使用，建議注意中間體的處理，盡量除盡；并依據(jù)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，參考其他有機溶劑測定方法進行檢測和控制。質(zhì)量標準的制訂和修訂一般依據(jù)臨床研究前、臨床研究期間及產(chǎn)品上市后等不同階段對藥物的研究結(jié)果，制訂和修訂相應的質(zhì)量標準。由于不同的生產(chǎn)企業(yè)采用不同的生產(chǎn)工藝（使用不同的有機揮發(fā)性化合物）生產(chǎn)相同的藥品，因合成工藝紛繁復雜，有機溶劑的使用也情況各異。因此，藥物研發(fā)者應需根據(jù)所研究產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝確定檢測對象，應
6、是具體問題具體分析。頭孢泊肟酯中殘留溶劑的測定殘留溶劑測定方法包含要素及常見問題殘留溶劑測定方法包含要素：色譜柱檢測器進樣方式溫度溶媒溶液的配制系統(tǒng)適用性試驗色譜柱：填充柱：固定相一般為直徑0.25～0.18mm的二乙烯苯－乙烯乙基苯型高分子多孔小球因填充柱口徑大，造成溶劑峰擴散，柱效低，檢測靈敏度低。毛細管色譜柱：非極性色譜柱弱極性色譜柱中極性色譜柱極性色譜柱毛細管色譜柱常用固定液非極性固定相弱極性固定中極性柱固定相極性柱固定相固定液100％二甲基聚硅氧烷5%苯基-甲基聚硅氧烷14%氰苯基-86%甲基聚硅氧烷6%氰苯基-
7、94%聚二甲基聚硅氧烷聚乙二醇-20M商品名DM-1,DB-1,HP-1,BP-1,SPB-1,ZB-1,SE-30,T-1,CP-Sil5CB，Rtx-1等DM-5,DB-5,HP-5,SPB-5,BP-5,SE-52,Rtx-5,SE-54,等DM-1701,HP-1701,SPB-7,ZB-1701,CP-Sil19CB，Rtx-1701等AT-1301,DB-24,DB-1301,Rtx-624,HP-1301,Rtx-1301等DB-Wax,HP-Wax,HP-INNOWax,BP-20,CBP-20,SUPER
8、OX-2Supelco-Wax等注意問題：一般依據(jù)待測溶劑極性選擇毛細管色譜柱。實踐證明，使用非極性至中等極性色譜柱，配合適當梯度升溫程序可分離大部分有機溶劑。當分析溶劑數(shù)目較多時，為了使組分得到較好分離建議優(yōu)選非極性至中等極性色譜柱。增加色譜柱的柱長和膜厚是增加分離的有效手段。注意問題：當待測溶劑僅有
