腫瘤免疫治療.docx

《腫瘤免疫治療.docx》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、腫瘤免疫治療——修訂版摘要我們對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的認(rèn)識(shí)在過去的幾十年間已經(jīng)得到了很大的提高，然而免疫腫瘤作為一種治療形式的發(fā)展卻因許多因素而受到限制。這些因素包括最佳劑量和療程的選擇，治療效果的評(píng)價(jià)方式和財(cái)力支持。盡管在許多免疫治療方案中，持續(xù)的臨床緩解被觀察到，但是從這些干預(yù)中獲益的患者比例仍較小，以致于不能評(píng)價(jià)這些方法的一般療效。然而，最近新型免疫活性藥物臨床試驗(yàn)的樂觀結(jié)果以及意想不到的免疫治療與化療有效結(jié)合可能預(yù)示著癌癥免疫治療的新時(shí)代?？鼓[瘤藥物治療藥物一般分為四種：化療包括許多細(xì)胞毒藥物，它們干擾細(xì)

2、胞分裂和DNA合成；激素治療包括通過腫瘤細(xì)胞激素受體而干預(yù)生長信號(hào)的藥物；靶向治療由新型抗體和小分子激酶抑制劑組成，它們特異性針對(duì)腫瘤細(xì)胞生長信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的蛋白；以及免疫治療，詣在誘導(dǎo)或擴(kuò)大抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤免疫治療概念可追溯到19世紀(jì)末，當(dāng)時(shí)WilliamB.Coley觀察到，在腫瘤內(nèi)及周圍注射細(xì)菌產(chǎn)物后，腫瘤縮小甚至消失了。從那以后，少數(shù)但被完整記錄的腫瘤自行消失，免疫抑制患者腫瘤高發(fā)生率以及腫瘤特異性抗原和淋巴細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，這些現(xiàn)象激起了針對(duì)誘導(dǎo)特異性腫瘤免疫方法的研究。異體骨髓抑制和針對(duì)腫瘤細(xì)胞的

3、單克隆抗體是目前廣泛應(yīng)用并有效的兩種免疫治療。在過去的幾十年間，對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的免疫逃逸機(jī)制相關(guān)構(gòu)成已有了可觀的了解，而且細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答已被認(rèn)為是這個(gè)大網(wǎng)中強(qiáng)有效的聯(lián)系。這導(dǎo)致了許多臨床研究驗(yàn)證這一理論。鑒于多數(shù)特異性免疫應(yīng)答發(fā)現(xiàn)來源于對(duì)惡性黑色素瘤病人的研究，大多數(shù)研究利用了這一類腫瘤。盡管臨床緩解長期持續(xù)出現(xiàn)，多數(shù)不是所有實(shí)質(zhì)性腫瘤額免疫治療效果仍低于可以證明它們?cè)谄胀ú∪酥械淖饔眠@樣一個(gè)臨界點(diǎn)。許多因素制約了腫瘤免疫治療的發(fā)展。首先，傳統(tǒng)化療相比，更難確定免疫治療的最佳劑量和療程。這是因?yàn)樽?/p>

4、大耐受量和最大有效量之間不全聯(lián)系以及實(shí)際上許多免疫治療沒有所謂的最大耐受量。如果沒有評(píng)價(jià)治療效果的有效生物標(biāo)志，這種臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)只是一個(gè)有根據(jù)的推測。鑒于臨床試驗(yàn)中可測到的不同劑量和療程數(shù)量有限，可能的有效治療很可能因?yàn)椴荒芎芎玫卦u(píng)價(jià)免疫治療藥物作用的臨床陰性結(jié)果而被丟棄。第二，傳統(tǒng)的體積反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)在評(píng)估免疫治療效果上已表現(xiàn)出不足。免疫治療同時(shí)被認(rèn)為在荷瘤大的情況下效果不佳，原因是免疫抑制和腫瘤負(fù)荷之間可能的聯(lián)系，以及免疫反應(yīng)在起效前時(shí)間延遲，這樣在許多進(jìn)展期病人身上不適用。這可能偏向小體積和（或）微小病變

5、情況下來檢查這些藥物，在這樣的情況下，小規(guī)模的二期試驗(yàn)不合適，需要大的三期試驗(yàn)，而這將會(huì)花更多的時(shí)間和資源。最后，許多免疫治療方案的專利文集使得大多數(shù)藥廠對(duì)此不感興趣，隨之而來的是資金缺乏，以致阻礙了臨床上治療的發(fā)展。除此之外，學(xué)者和企業(yè)家之間微妙的合作關(guān)系有時(shí)阻礙了為獲得更高目標(biāo)而需要的佐劑或免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)的獲得。然而，最近樂觀的臨床前和臨床試驗(yàn)結(jié)果給了免疫治療一個(gè)號(hào)的發(fā)展勢(shì)頭。在此，我們將對(duì)臨床免疫治療發(fā)展的一些問題、多數(shù)普遍使用方案的現(xiàn)狀和實(shí)質(zhì)性腫瘤免疫治療前景做一些討論。何時(shí)是最后的試驗(yàn)？對(duì)最適應(yīng)患者

6、人群和最佳生物劑量和療程的選擇是腫瘤免疫治療中仍未被解決的兩個(gè)大問題。關(guān)于最適宜人群，盡管現(xiàn)在仍未系統(tǒng)地研究過，我們認(rèn)為腫瘤小的患者比腫瘤大并擴(kuò)散的病人有更大的機(jī)會(huì)。仍未有其它的有價(jià)值的臨床特征。腫瘤免疫信號(hào)的樂觀報(bào)道可能預(yù)示著腫瘤疫苗的效果。然而，免疫治療與傳統(tǒng)化療相比，最佳藥物劑量和療程的選擇更為復(fù)雜。（BOX1）BOX1免疫治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)難點(diǎn)臨床試驗(yàn)最后目的是藥物研發(fā)，例如最大耐受劑量和免疫反應(yīng)率，這些都被證明對(duì)免疫治療藥物研發(fā)沒有幫助。與化療藥物相比，這些藥物沒有或很少有藥物用量與效應(yīng)和（或）毒性之間

7、的關(guān)系。對(duì)免疫治療作用機(jī)制的不完全了解進(jìn)一步阻礙了可作為選擇最佳劑量、療程和給藥途徑的臨床所期待的免疫反應(yīng)評(píng)價(jià)和監(jiān)測有用方法的發(fā)展。與傳統(tǒng)化療相比通常免疫治療要經(jīng)過更長的一段時(shí)間才能出現(xiàn)呢臨床效果，甚至初期會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)的腫瘤進(jìn)展。這就對(duì)病人的選擇、臨床效果的監(jiān)測和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)有了提示。疾病的生物學(xué)特點(diǎn)需要允許相應(yīng)免疫應(yīng)答的建立，這可能排除那些出現(xiàn)快速腫瘤縮小的病人。評(píng)價(jià)目標(biāo)反應(yīng)和無進(jìn)展生存率的確定標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被修訂以更好地適應(yīng)免疫藥物的療效估計(jì)。盡管在發(fā)展免疫監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上有一些進(jìn)步，然而這些指標(biāo)在試驗(yàn)中沒有

8、表現(xiàn)出一致的結(jié)果而且沒有被確認(rèn)有效。所以一項(xiàng)國際性的合作正在展開以使得常用指標(biāo)準(zhǔn)化。舉例來說，自然殺傷T細(xì)胞激活物α-半乳糖神經(jīng)酰胺KRN7000，在老鼠模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，劑量從0.01ug/kg到100ug/kg，在一期試驗(yàn)中應(yīng)用于實(shí)質(zhì)性腫瘤病人給予每周KRN7000起始于50ug/m2。這個(gè)試驗(yàn)在給予24個(gè)病人藥物劑量逐步增加到4800ug/m2后而終止；這些病人沒有出現(xiàn)任何毒副反應(yīng)或是目標(biāo)反應(yīng)，一些生