腫瘤分子靶向治療講課稿.ppt

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1、腫瘤分子靶向治療腫瘤分子靶向治療(Moleculartargetedtherapy)針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。分子靶向治療的種類根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)和性質(zhì)，可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類：1．小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃羅替尼（Erlotinib,Tarceva）；2．抗EGFR的單抗，如西妥

2、昔單抗（Cetuximab,Erbitux）；3．抗HER-2的單抗，如赫賽?。═rastuzumab,Herceptin）；4．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）；5．血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，如Bevacizumab(Avastin)；6．抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）；7．IGFR－1激酶抑制劑，如NVP－AEW541；8．mTOR激酶抑制劑，如CCI－779；9．泛素－蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib；10．其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等

3、。單克隆抗體MAbs腫瘤靶向藥物治療的基本要求是藥物在腫瘤部位有相對(duì)高的濃度,并能存留較長(zhǎng)的時(shí)間,對(duì)腫瘤靶細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷活性。靶向治療藥物須兼有體內(nèi)分布的特異性與對(duì)靶細(xì)胞作用的特異性。由于MAbs對(duì)相應(yīng)的抗原具有高度的特異性,可以針對(duì)特定的分子靶點(diǎn),制備與之特異性結(jié)合的MAbs?？鼓[瘤MAbs藥物一般包括兩類一是抗腫瘤單克隆抗體,包括抗體及片段,二是抗腫瘤單抗藕聯(lián)物,或稱免疫藕聯(lián)物。近年美國(guó)食品藥物管理局FDA已連續(xù)批準(zhǔn)6個(gè)單克隆抗體藥物上市,從而成為了臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大突破點(diǎn)。利妥昔單抗是第一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療人類腫瘤的單克隆抗體藥物,于1997年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療

4、CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤。利妥昔單抗為針對(duì)B細(xì)胞CD20抗原研制的高純MAbs,部分可變區(qū)為鼠源,其他部分和穩(wěn)定區(qū)為人源,進(jìn)人人體后,利妥昔單抗美羅華和CD20特異性結(jié)合導(dǎo)致B細(xì)胞溶解,從而抑制B細(xì)胞增值,誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤對(duì)化療的敏感性。非霍奇金淋巴瘤是一組起源于淋巴組織的惡性腫瘤,大多數(shù)非霍奇金淋巴瘤起源于B淋巴細(xì)胞,95%以上的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤表達(dá)CD20抗原。利妥昔單抗單藥治療復(fù)發(fā)濾泡性非霍奇金淋巴瘤總有效率可達(dá)48%,利妥昔單抗聯(lián)合CHOP治療CD20陽(yáng)性的侵襲性淋巴瘤患者有效率可達(dá)到75%。利妥昔單抗的主要副反應(yīng)是與輸注相關(guān)的綜合征,血液學(xué)毒性發(fā)生在

5、少數(shù)患者。美羅華Rituximab于1997年被批準(zhǔn)用于治療非何杰金氏淋巴瘤，2006年該藥被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了瑞士羅氏公司的利妥昔單抗（Rituximab/Mabthera）治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。利妥昔單抗的此新適應(yīng)證為：合用甲氨蝶呤治療對(duì)現(xiàn)行療法，包括對(duì)一種或多種腫瘤壞死因子抑制劑沒(méi)有適當(dāng)療效或不能耐受的嚴(yán)重活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成人患者。B細(xì)胞在驅(qū)動(dòng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)展中扮演著關(guān)鍵角色，而利妥昔單抗被認(rèn)為能夠中斷這一進(jìn)程，由此阻止疾病的進(jìn)展并產(chǎn)生持續(xù)的臨床益處。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，利妥昔單抗合用甲氨蝶呤，在控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者疾病癥狀和改善身

6、心健康方面非常有效；還能顯著抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害。NCCN非霍奇金淋巴瘤指南強(qiáng)調(diào)乙型肝炎檢測(cè)被列為必查項(xiàng)目在美國(guó)NCCN年會(huì)上，Memorial-SloanKettering癌癥中心Zelenetz報(bào)告了NCCN非霍奇金淋巴瘤臨床實(shí)踐指南的更新內(nèi)容：開(kāi)始治療前，尤其是利妥昔單抗治療前，需明確患者是否存在乙型肝炎病毒(HBV)感染。????????利妥昔單抗可清除B細(xì)胞淋巴瘤患者體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞，促進(jìn)HBV融合和再活化。在出現(xiàn)多起利妥昔單抗治療相關(guān)的爆發(fā)性肝炎病例后，美國(guó)FDA發(fā)布了黑框警告，并且提醒醫(yī)生注意，治療結(jié)束后6個(gè)月時(shí)仍存在病毒再活化的風(fēng)險(xiǎn)。?

7、???????在新版指南中乙型肝炎檢測(cè)被列為必查項(xiàng)目。如果患者HBV陽(yáng)性[HBsAg、HBeAg、HBcAb和(或)病毒載量]，腫瘤醫(yī)生需與肝病醫(yī)生會(huì)診，因?yàn)榧s5%的急性病毒再活化者將死于肝衰竭。曲妥珠單抗（商品名赫賽?。橐环N重組DNA人源化IgG單克隆抗體,于1999年經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市,是第一個(gè)針對(duì)Her-2陽(yáng)性乳腺癌的、以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的治療藥物。曲妥珠單抗和Her-2調(diào)控的細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)合,通過(guò)內(nèi)吞噬作用而離開(kāi)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),從而使腫瘤細(xì)胞受到抑制而達(dá)到細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)。大約有25%的患者Her-2蛋白