癌細(xì)胞基因組研究.doc

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1、癌細(xì)胞基因組研究：進(jìn)展和展望一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，對(duì)癌細(xì)胞里基因異?，F(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及研究一直是腫瘤學(xué)研究的核心。對(duì)人類多種多樣的癌細(xì)胞基因組的測(cè)序已經(jīng)完成，現(xiàn)在我們對(duì)所有的研究結(jié)果進(jìn)行最后的歸納整理。在未來(lái)的10年，細(xì)胞的變異將會(huì)導(dǎo)致成千上萬(wàn)種類的癌細(xì)胞。這里，我們總結(jié)了先前人們揭示癌細(xì)胞的起源及細(xì)胞行為的工作，以及這些癌細(xì)胞基因組的信息是如何被用于提高癌癥的診斷和治療方法的。我們目前對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)是：癌癥是一種與基因有關(guān)的疾病，癌細(xì)胞由于細(xì)胞的變異而能夠不受限制地增殖，由此導(dǎo)致人體機(jī)能紊亂。這些癌細(xì)胞的基因突變包括堿基

2、對(duì)的替換、插入、刪除，基因重組以及DNA的錯(cuò)接，DNA片段復(fù)制數(shù)目失常等，當(dāng)然也包括胚后發(fā)育過(guò)程中的遺傳信息發(fā)生改變，例如胞嘧啶殘基發(fā)生了甲基化，在DNA復(fù)制進(jìn)行有絲分裂時(shí)，便使得錯(cuò)誤的遺傳信息得以傳承下去。腫瘤疾病的形成是與環(huán)境條件及個(gè)人生活方式相關(guān)的，也與每個(gè)受精卵中的基因信息有關(guān)，在個(gè)體發(fā)育時(shí)所有體細(xì)胞擁有受精卵的遺傳信息，這些被稱為組成型或“geneline”突變可以從多個(gè)方式影響癌細(xì)胞包括直接干擾癌細(xì)胞生長(zhǎng)、干擾癌細(xì)胞中遺傳信息的突變率或者調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)致癌物質(zhì)的代謝。胎兒在子宮內(nèi)發(fā)育時(shí)以及胎兒出生后的

3、組織發(fā)育健全過(guò)程中都會(huì)發(fā)生細(xì)胞分裂，而在細(xì)胞分裂時(shí)所有正常的細(xì)胞基因都可能存在突變現(xiàn)象。癌細(xì)胞的不斷分裂則會(huì)將突變基因不斷積累。導(dǎo)致DNA損傷及其DNA修復(fù)過(guò)程中的外因及內(nèi)因都會(huì)增加細(xì)胞遺傳的變異機(jī)率及變異類型。若DNA損傷修復(fù)失敗，則細(xì)胞基因突變機(jī)率將會(huì)增大。突變隨機(jī)發(fā)生在整個(gè)基因組中?！癲rivermutation”指的是正常細(xì)胞內(nèi)的原癌基因被激活，攪亂了正常的細(xì)胞增殖、分化、凋亡及細(xì)胞與組織微環(huán)境發(fā)生的其他的體內(nèi)反應(yīng)，使得正常細(xì)胞癌變。Drivermutation賜予癌細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，使癌細(xì)胞比組織中正常

4、的細(xì)胞生長(zhǎng)更快，并逐漸侵襲其周圍的組織，也就是發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞發(fā)生驅(qū)動(dòng)突變反映了癌細(xì)胞內(nèi)基因突變并由此導(dǎo)致細(xì)胞的生物學(xué)功能下調(diào)，出現(xiàn)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞的癥狀。而大多數(shù)突變是“passengermutation”,也就是不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)受影響，更不會(huì)使細(xì)胞癌變的一種突變。細(xì)胞內(nèi)基因組的passengermutation數(shù)量反應(yīng)了受精卵與癌細(xì)胞發(fā)生的有絲分裂的數(shù)目以及這些細(xì)胞發(fā)生突變的機(jī)率。因此，發(fā)生細(xì)胞的變異、轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞通常是由細(xì)胞內(nèi)基因組積累了幾十年的突變導(dǎo)致的，包括導(dǎo)致最終各種癌細(xì)胞類型的產(chǎn)生的突

5、變以及細(xì)胞出現(xiàn)癌變征兆的突變。人類基因組的突變分類在過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，一系列的技術(shù)被用于癌細(xì)胞的系統(tǒng)性描述、更高水平的探究以及對(duì)不同類型癌細(xì)胞的癌基因組的研究（如圖1）。最早期也是對(duì)腫瘤學(xué)最有影響之一的工作是通過(guò)細(xì)胞遺傳學(xué)研究癌細(xì)胞的染色體，這些研究揭示了癌細(xì)胞染色體復(fù)制數(shù)目的異常以及染色體轉(zhuǎn)座重組現(xiàn)象。這表明一些類型的癌細(xì)胞含有許多異?；蚨硪恍╊愋偷陌┘?xì)胞則僅出現(xiàn)少量基因異?，F(xiàn)象。研究結(jié)果也表明了在某些特別類型癌細(xì)胞內(nèi)的基因某些特定位點(diǎn)經(jīng)常會(huì)發(fā)生重組現(xiàn)象，暗示了原癌基因存在于重組位點(diǎn)。二十世紀(jì)80年代

6、時(shí)廣泛采用DNA重組技術(shù)對(duì)這些經(jīng)常發(fā)生充足區(qū)域的鄰近基因進(jìn)行了分離及測(cè)序工作，證實(shí)了許多重組癌基因尤其是白血病、淋巴瘤以及肉瘤癌基因。在那之后的下一階段的一些技術(shù)雖然只是證明了癌基因組復(fù)制數(shù)目發(fā)生了變化但依舊是比細(xì)胞遺傳學(xué)研究有了進(jìn)步。這些技術(shù)研究表明在普遍癌基因組以及某些特別區(qū)域基因組之間存在著基因復(fù)制數(shù)目的改變即其基因復(fù)制數(shù)目經(jīng)常增加或減少現(xiàn)象。對(duì)這些異常區(qū)域相繼進(jìn)行的研究使人們對(duì)一些新的癌基因有了了解。這些技術(shù)方法存在著缺陷。最明顯的是它們不能直接檢測(cè)堿基替換以及小分子插入、缺失。2000年提出了人類基

7、因組測(cè)序計(jì)劃增強(qiáng)對(duì)癌基因組的研究。甚為重要的是該計(jì)劃中有提供PCR引物設(shè)計(jì)模板技術(shù)，用于擴(kuò)增基因以及對(duì)許多編碼區(qū)外顯子進(jìn)行測(cè)序。這些工作進(jìn)一步推動(dòng)了癌基因組（包括全部癌基因家族以及許多外顯子）的測(cè)序。這些對(duì)細(xì)胞基因發(fā)生的堿基替換及小分子插入、缺失的研究工作已廣泛進(jìn)行，但是，對(duì)基因組的非編碼區(qū)及大多數(shù)基因的研究由于高花費(fèi)以及測(cè)序技術(shù)有限制而受到阻止。最近的第二代DNA測(cè)序技術(shù)改變了人類對(duì)癌基因組的研究。這些技術(shù)被用于許多方面的研究。由于許多目前已知的drivermutation改變了編碼序列的編碼基因，其外顯子

8、只占人類基因組的約1%，對(duì)其進(jìn)行的側(cè)序相對(duì)來(lái)說(shuō)是挺少的。將從整個(gè)基因組中提取小部分DNA序列與第二代DNA測(cè)序技術(shù)相結(jié)合，用于2000種癌細(xì)胞編碼蛋白質(zhì)外顯子測(cè)序工作。這個(gè)技術(shù)可以研究編碼區(qū)的堿基替換和插入、缺失（以及潛在基因復(fù)制數(shù)目改變），但是不能夠研究非編碼區(qū)發(fā)生的突變，需要對(duì)同一基因組進(jìn)行其他分析得到的許多結(jié)果進(jìn)行重組合并。相似地，在提取RNA以后，許多類型的癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄序列已經(jīng)被測(cè)定。結(jié)果表