[精品]癌細胞基因組研究

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1、癌細胞基因組研究：進展和展望一個多世紀以來，對癌細胞里基因片?，F象的發(fā)現及研究一直是腫瘤學研究的核心。対人類多種多樣的癌細胞基因組的測序已經完成，現在我們對所有的研究結果進行最后的歸納鑒理。在未來的1()年，細胞的變異將會導致成T?上刀種類的癌細胞。這里，我們總結了先前人們揭示癌細胞的起源及細胞行為的工作，以及這些癌細胞基因組的信息是如何被用于提高癌癥的診斷和治療方法的。我們冃前對癌癥的認識是：癌癥是一種與基因冇關的疾病，癌細胞由于細胞的變界而能夠不受限制地增殖，由此導致人體機能紊亂。這些癌細胞的基因突變包括堿基對的替換、插入、刪除，基因重組以及DNA的

2、錯接，DNA片段復制數目失常等，當然也包括胚后發(fā)育過程中的遺傳信息發(fā)生改變，例如胞卩密呢殘壟發(fā)生了「卩基化，在DNA復制進行冇絲分裂時,便使得錯誤的遺傳信息得以傳承下去。腫瘤疾病的形成是與環(huán)境條件及個人生活方式相關的，也與每個受粹卵中的基因信息有關，在個體發(fā)育時所有休細胞擁有受精卵的遺傳信息，這些被稱為紐成型或"geneline"突變可以從多個方式影響癌細胞包括總接干擾癌細胞生長、T擾癌細胞中遺傳信息的突變率或者調節(jié)細胞內致癌物質的代謝。胎兒在子宮內發(fā)育時以及胎兒出生后的組織發(fā)冇健全過程屮都會發(fā)生細胞分裂，而在細胞分裂時所有正常的細胞基因都可能存在突變現

3、象。癌細胞的不斷分裂則會將突變基因不斷積累。導致DNA損傷及其DNA修復過程中的外因及內因都會增加細胞遺傳的變弄機率及變異類型。若DNA損傷修復失敗，則細胞基因突變機率將會增人。突變隨機發(fā)牛在整個基因組屮。"drivermutation”指的是正常細胞內的原癌基因被激活,攪亂了正常的細胞增殖、分化、凋亡及細胞為組織微環(huán)境發(fā)生的其他的體內反應，使得正常細胞癌變。Drivermutation賜了癌細胞生長優(yōu)勢，使癌細胞比組織中正常的細胞牛?長更快，并逐漸儀襲具周圍的紐織，也就是發(fā)牛癌細胞轉移。癌細胞發(fā)牛驅動突變反映了癌細胞內基因突變并由此導致細胞的生物學功能

4、下調，出現正常細胞轉變成癌細胞的癥狀。而人多數突變是"passengermutationv,也就是不會導致細胞牝長受影響，更不會使細胞癌變的一種突變。細胞內棊因組的passengermutation數量反應了受精卵與癌細胞發(fā)生的有絲分裂的數冃以及這些細胞發(fā)生突變的機率。因此，發(fā)生細胞的變界、轉化成癌細胞通常是由細胞內呈因組積累了兒十年的突變導致的，包括導致最終各種癌細胞類型的產牛的突變以及細胞出現癌變征兆的突變。人類基因組的突變分類在過去半個多世紀以來，一系列的技術被用于癌細胞的系統(tǒng)性描述、更高水平的探究以及對不同類型癌細胞的癌基因組的研究(如圖1)。最

5、早期也是対腫瘤學最有影響之一?的工作是通過細胞遺傳學研究癌細胞的染色體，這些研究揭示了癌細胞染色體復制數n的界常以及染色體轉朋重組現象。這表明一些類型的癌細胞含有許多異?；蚨硪恍╊愋偷陌┘毎麆t僅出現少雖基因異?，F象。研究結果也表明了在某些特別類型癌細胞內的棊因某些特左位點經常會發(fā)生重組現象，暗示了原癌基因存在于重組位點。二十世紀80年代時廣泛采用DNA重組技術對這些經常發(fā)生充足區(qū)域的鄰近基因進行了分離及測序工作，證實了許多重組癌基因尤其是白血病、淋巴瘤以及肉瘤癌基因。在那之后的下一階段的一些技術雖然只是證明了癌基因紐復制數目發(fā)生了變化但依舊是比細胞遺

6、傳學研究有了進步。這些技術研究表明在普遍癌基因組以及某些特別區(qū)域基因組Z間存在著慕因復制數H的改變即其革因復制數FI經常增加或減少現象。對這些界常區(qū)域相繼進行的研究使人們對一些新的癌基因有了了解。這些技術方法存在著缺陷。最明顯的是它們不能直接檢測堿基替換以及小分子插入、缺失。2000年提出了人類基因組測序計劃增強對癌基因組的研究。甚為重要的是該計劃小有提供PCR引物設計模板技術，丿1］于擴增基因以及對許多編碼區(qū)外顯了進行測序。這些工作進一步推動了癌基因組（包括全部癌基因家族以及許多外顯子）的測序。這些対細胞基因發(fā)生的堿基替換及小分子插入、缺失的研究工作已

7、廣泛進行，但是，對基因組的非編碼區(qū)及大多數基因的研究由于高花費以及測序技術有限制而受到阻止。最近的第二代DNA測序技術改變了人類對癌基因組的研究。這些技術被用于許多方面的研究。由于許多口前已知的drivermutation改變了編碼序列的編碼基因，其外顯子只占人類基因組的約1%,對其進行的側序相對來說是挺少的。將從整個基因組中捉取小部分DNA序列與第二代DNA測序技術相結合，用于2000種癌細胞編碼蛋白質外顯子測序工作。這個技術可以研究編碼區(qū)的堿基替換和插入、缺失（以及潛在基因復制數目改變），但是不能夠研究非編碼區(qū)發(fā)生的突變，需要對同一慕因組進行英他分析

8、得到的許多結果進行重組合并。相似地，在提取RNA以后，許多類型的癌細胞的轉錄序列