脂肪細胞脂質(zhì)代謝對肝細胞營養(yǎng)感應(yīng)信號的影響機制論文--152808151

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1、脂肪細胞脂質(zhì)代謝對肝細胞營養(yǎng)感應(yīng)信號的影響機制論文脂肪細胞脂質(zhì)代謝異常及其對肝細胞營養(yǎng)感應(yīng)信號的影響和機制一、立項依據(jù)（項目所面向的我國經(jīng)濟、社會、國家安全和科學(xué)技術(shù)自身發(fā)展的重大需求，項目研究的科學(xué)意義，對解決國家重大需求問題的預(yù)期貢獻等）近20年來我國高脂血癥或脂質(zhì)代謝異常發(fā)生率明顯升高，伴隨的人群心血管疾病發(fā)生率也顯著增加。高脂血癥主要是指膽固醇和(或)甘油三酯升高，脂質(zhì)代謝異常還包括高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低。高脂血癥發(fā)生的原因諸多，對機體所產(chǎn)生損害的作用機制也非常復(fù)雜。目前認為，脂肪和肝臟是高脂血癥和脂質(zhì)代謝紊亂發(fā)生密切相關(guān)的組織。所以，脂

2、肪細胞脂質(zhì)代謝異常及病理性脂肪因子分泌增多，必然會對肝細胞內(nèi)營養(yǎng)感應(yīng)信號產(chǎn)生重要的作用，這也是當前研究的熱點。而脂肪細胞是如何影響肝臟的脂質(zhì)代謝，也將是未來幾年的研究方向和重點，這些研究可為探索高脂血癥的發(fā)病機制及防治措施提供新的思路。二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢（國際最新研究進展和發(fā)展趨勢，國內(nèi)研究現(xiàn)狀和水平，在相關(guān)研究領(lǐng)域取得突破的機遇等）目前認為，脂肪組織已不僅是能量儲存器官，還具有分泌瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪因子，調(diào)節(jié)糖、脂代謝等功能。但是，在肥胖狀態(tài)下，脂肪細胞可發(fā)生功能失調(diào)，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗，分泌功能紊亂和病理性脂肪因子分泌增多[1,2]。然而

3、，有關(guān)脂肪細胞功能失調(diào)的原因及其機制尚待深入探討。雖然，我們對脂肪細胞的能量代謝有較為深入地了解，但對脂肪細胞參與膽固醇的代謝過程及機制卻知之不多。有研究表明，膽固醇穩(wěn)態(tài)對于維持脂肪細胞正常的生理功能具有重要意義。脂肪細胞肥大，胰島素抵抗，分泌功能紊亂，膽固醇穩(wěn)態(tài)失衡可能是其中的關(guān)鍵機制[3]。脂肪細胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)失衡主要表現(xiàn)為胞內(nèi)膽固醇聚集，而細胞膜膽固醇含量降低。有研究表明，細胞內(nèi)膽固醇失穩(wěn)態(tài)可能是脂肪細胞功能異常的關(guān)鍵所在：用環(huán)糊精介導(dǎo)脂肪細胞膜膽固醇流出，模擬肥大脂肪細胞胞膜膽固醇相對減少狀態(tài)，可導(dǎo)致細胞表現(xiàn)出胰島素抵抗，分泌功能異常[4]；反之，糾正細

4、胞膽固醇失衡，則可一定程度改善脂肪細胞的功能[5]。但是，目前，膽固醇失穩(wěn)態(tài)致細胞功能異常的機制尚不明確。脂肪細胞脂質(zhì)代謝對肝細胞營養(yǎng)感應(yīng)信號的影響機制論文內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種重要的細胞應(yīng)激反應(yīng)，過強或過長時間的激活會影響細胞的代謝及功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)進行蛋白合成、修飾、折疊和亞基組合的重要場所，蛋白是否被折疊成正確構(gòu)像有賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能。當不利因素干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能時，未折疊或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集，引起非折疊蛋白反應(yīng)（unfoldedproteinresponse,UPR），即促發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[6]。游離膽固醇具有顯著的細胞毒性，有研究發(fā)現(xiàn)，在膽固醇過度負荷的巨

5、噬細胞，隨著膽固醇轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，巨噬細胞則出現(xiàn)明顯的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[7]。近期已有研究證實肥胖小鼠脂肪細胞內(nèi)存在增強的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并與其胰島素抵抗有關(guān)[8,9]。對其他類型細胞的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞及巨噬細胞表達分泌IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子；與此同時，在炎癥因子表達分泌的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用的IKK/NF-κB通路在發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)時可被激活[10]。因此，基于以上證據(jù)，我們推測：脂肪細胞內(nèi)膽固醇過度負荷，過多的膽固醇轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，觸發(fā)細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，繼而導(dǎo)致細胞分泌功能異常，而其中IKK/NF-κB通路可能在其中起介導(dǎo)作用。脂肪因子的

6、影響包括全身（內(nèi)分泌）和局部作用（旁分泌）。近來研究提示，內(nèi)臟周圍的脂肪積聚可對其臨近的器官產(chǎn)生損害，例如，心臟、血管及腎臟的周圍脂肪組織堆積能增加相應(yīng)器官的損害并增加心血管病的危險[11]，提示脂肪組織的作用與其旁分泌效應(yīng)密切相關(guān)。而肝臟緊鄰腹部脂肪，所以腹型肥胖對肝臟的影響可能與脂肪細胞旁分泌有關(guān)。臨床中也觀察到，腹型肥胖特別是合并脂肪肝的患者血清HDL-C水平降低及TG升高更突出，因此，肥胖時，脂肪細胞分泌功能紊亂，分泌增多的病理性脂肪因子對肝細胞HDL及TG代謝可產(chǎn)生影響。肝臟是HDL代謝的關(guān)鍵器官，其代謝過程包括兩大方面：首先，肝臟合成ApoAI并在A

7、TP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ABCA1）作用下使ApoAI脂化形成HDL，ABCA1介導(dǎo)的ApoAI向HDL轉(zhuǎn)化可發(fā)生在肝臟及肝臟外組織，但研究證實，選擇性敲除肝臟ABCA1可使HDL-C下降80%以上[12]，提示肝臟ABCA1（而不是肝外組織ABCA1）是決定體內(nèi)HDL-C水平的關(guān)鍵。另外，肝臟還通過高密度脂蛋白受體（B類I型清道夫受體)SR-BI攝取循環(huán)HDL中的膽固醇，促進HDL中的膽固醇向膽汁及腸道排泄。以上兩方面作用均有利于外周組織的膽固醇向體外排泄，即所謂的“膽固醇逆轉(zhuǎn)運”，這也是HDL抗動脈粥樣硬化的首要機制。脂肪細胞脂質(zhì)代謝對肝細胞營養(yǎng)感應(yīng)信號的影響

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