雷替曲塞在消化腫瘤的應(yīng)用講義

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雷替曲塞在消化腫瘤的應(yīng)用

1對(duì)5Fu耐藥之后，是否有取代的藥物？對(duì)5Fu引起的致命性心臟毒性，是否有取代的藥物？對(duì)老年人或PS差的患者，是否有低毒性的化療藥物？5Fu是晚期消化系統(tǒng)腫瘤化療的基石

2（多中心前瞻性III期V308）FOLFIRIFOLFOX6TournigandCetal,JClinOnc2004隨機(jī)入組FOLFOX6FOLFIRI直至進(jìn)展A組B組直至進(jìn)展直至進(jìn)展直至進(jìn)展伊立替康與奧沙利鉑的序貫治療

3ArmAArmBpvalueFOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI(n=109)(n=81)(n=111)(n=69)中位療程數(shù)（周期）13(1-43)8(2-23)12(1-38)6(1-33)緩解率56%15%*54%4%**P=0.05一線無(wú)進(jìn)展生存期(月)8.58.00.26二線無(wú)進(jìn)展生存期(月)4.22.50.003接受二線化療的比例74％62％NA總進(jìn)展時(shí)間（月）14.211.80.64總生存期（月）21.520.60.99可切除率9%22%0.02Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237伊立替康與奧沙利鉑的序貫治療

4晚期大腸癌的方案由什么決定？氟尿嘧啶類藥物雖然仍是基石，但：一線標(biāo)準(zhǔn)的含氟尿嘧啶類聯(lián)合化療方案有效率只有45~55%，現(xiàn)有的手段如藥物基因檢測(cè)、體外藥敏仍無(wú)法篩選原發(fā)耐藥患者二線、三線的有效率更低，兩藥聯(lián)合化療方案在二線有效率5~15%，是否出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥無(wú)法判斷氟尿嘧啶類治療相關(guān)毒性

5結(jié)直腸癌化療藥物的作用機(jī)制TS（胸苷酸合成酶）嘧啶結(jié)合部位葉酸結(jié)合部位氟脫氧尿苷酸雷替曲塞谷氨酸鹽

6雷替曲塞（Raltitrexed）雷替曲塞：喹唑啉葉酸鹽類似物，屬于抗代謝類抗腫瘤藥物雷替曲塞通過(guò)細(xì)胞膜還原型葉酸甲氨蝶呤載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取，而后在細(xì)胞內(nèi)被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，該化合物通過(guò)抑制胸苷酸合成酶活性，從而抑制細(xì)胞DNA的合成，并且該化合物能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)揮抗腫瘤作用。作用機(jī)制：

7雷替曲塞與5-Fu區(qū)別5-氟尿嘧啶雷替曲塞代謝途徑細(xì)胞外代謝細(xì)胞內(nèi)代謝作用方式作用于DNA/RNA作用于DNA半衰期5-10min198h持續(xù)用藥時(shí)間110-120h15min體外結(jié)直腸癌瘤株試驗(yàn)—雷替曲塞對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞系的抑制作用強(qiáng)于氟尿嘧啶IC50長(zhǎng)期給藥80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期給藥150000nmol/L80nmol/L

8雷替曲塞的I/II期臨床研究

9早期國(guó)際大樣本隨機(jī)臨床研究(晚期結(jié)直腸癌)Study2CRaltitrexedVs5-FUStudy3Study10Study124項(xiàng)臨床研究支持雷替曲塞用于晚期結(jié)直腸癌Maturestudyresultsforraltitrexed，BritishJournalofCancer(1998)

10雷替曲塞單藥一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)歐洲、澳洲、南非的15個(gè)中心N=177轉(zhuǎn)移灶未治，5%接受過(guò)輔助化療雷替曲塞3mg/m2,推注15分鐘，每3周重復(fù)CR+PR:26%(95%CI:19—33%)中位生存時(shí)間：11.2月(95%CI:9.6—13.1月)

11

12雷替曲塞單藥與5-FU/LV等效，毒副反應(yīng)低ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化療方案，CR+PR=客觀有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低劑量亞葉酸鈣，HDLV=高劑量亞葉酸鈣D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21

13ap<0.001D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21雷替曲塞單藥與5-FU/LV等效，毒副反應(yīng)低

14雷替曲塞聯(lián)合方案？雷替曲塞奧沙利鉑伊立替康5-Fu

15雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑ItalianGroupfortheStudyofGastrointestinalTractCarcinomas(GISCAD)Ⅱ期試驗(yàn)N=58意大利13個(gè)中心雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奧沙利鉑：100mg/m2,d1每3周重復(fù)，直到進(jìn)展結(jié)果：客觀緩解率：50%(CR3+PR26)中位生存期：＞9m中位無(wú)進(jìn)展生存期：6.5mⅢ/Ⅳ度不良反應(yīng)：粒細(xì)胞減少17%、轉(zhuǎn)氨酶升高17%、乏力16%、神經(jīng)毒性10%、腹瀉7%

16雷替曲塞聯(lián)合伊力替康Ⅱ期試驗(yàn)N=91西班牙初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌方案：伊立替康：350mg/m2,d1，30分鐘靜滴30分鐘后雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,每3周重復(fù)，直到進(jìn)展結(jié)果：客觀緩解率：34%(CR5+PR23)中位生存期：15.6m中位無(wú)進(jìn)展生存期：11.1mⅢ/Ⅳ度不良反應(yīng)：腹瀉15%、惡心嘔吐4%、轉(zhuǎn)氨酶升高7%、乏力3%、口腔炎2%、發(fā)熱性粒缺3%、貧血6%

17雷替曲塞聯(lián)合方案（Ⅱ期臨床研究）作者期別病例數(shù)方案ORRmTTP/PFSmOSScheithauerW(2001)Ⅱ42R3mg/m2+L-OHP130mg/m247.6%9.0m＞14.5mSeitzJF(2002)Ⅱ71R3mg/m2+L-OHP130mg/m254%6.2m14.6mCarnaghiC(2002)Ⅱ46R2.6mg/m2+IRI350mg/m246%27W57WFeliuJ(2005)隨機(jī)Ⅱ94R3mg/m2+L-OHP130mg/m2+IRI350mg/m246%(o)34%(I)8.2m(o)8.8m(I)14m生存率69%(o)59%(I)MarounJA(2006)Ⅰ/Ⅱ31R+L-OHP+IRI(2.75+100+220mg/m2)50%7.3m16.6m

18RR：客觀有效率，G3-4：3、4度不良反應(yīng)2005ASCORALOX與FOLFOX4一線治療mCRC一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果C.Grávalos,etal.JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:3563

19P=0.3P=0.9P<0.0011結(jié)論：雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（RALOX）與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑（FOLFOX4）一線治療結(jié)直腸癌等效，毒副反應(yīng)低，減少50%住院時(shí)間2005ASCORALOX與FOLFOX4一線治療mCRC一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果C.Grávalos,etal.JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:3563

20CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12TOMOX與FOLFOX4一線治療mCRC隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果

21結(jié)論：雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑一線治療mCRC與5Fu等效（ORR顯著優(yōu)于5Fu），不良反應(yīng)優(yōu)于5FU。TOMOX與FOLFOX4一線治療mCRC隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12

22雷替曲塞聯(lián)合方案:Ⅲ期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)

23復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的大腸癌n=216R雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.15min,21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.2h,21d重復(fù)亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt.d1-5，21d重復(fù)5-Fu375mg/m2,ivgtt.4h,d1-5,21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.d1，21d重復(fù)主要療效指標(biāo)：腫瘤客觀有效率次要療效指標(biāo)：疾病控制率、疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存期王佳蕾、李進(jìn)、秦叔逵等。臨床腫瘤學(xué)雜志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌III臨床研究

24王佳蕾、李進(jìn)、秦叔逵等。臨床腫瘤學(xué)雜志，2012,17（1）：6-11客觀有效率初治病例中與5Fu/CF等效復(fù)治病例中與5Fu相比為優(yōu)效結(jié)果

25總體mPFS較對(duì)照組延長(zhǎng)mPFSp=0.0427

26總體中位生存時(shí)間

27不良事件惡心嘔吐腹瀉便秘口腔炎中性粒細(xì)胞減少III~IV度粒細(xì)胞減少性發(fā)熱貧血III~IV度血小板減少III~IV度感覺(jué)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)乏力脫發(fā)轉(zhuǎn)氨酶異常III~IV度LDH異常白球比下降P=0.015P=0.002P=0.659P=0.644P=0.210P=0.001P=0.796P=0.669P=0.471P=0.072P=0.269P=0.626P=0.068P=0.269P=0.344P=0.947

281.一線雷替曲塞單藥或聯(lián)合化療，療效（RR、PFS）不亞于5Fu單藥或聯(lián)合化療2.雷替曲塞的耐受性更好，III/IV不良反應(yīng)低于5Fu3.一線FOLFOX或FOLFIRI進(jìn)展，二線以后治療中再含5-FU是否合適？

29一線單藥5FU/CF患者，二線單藥卡培他濱ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748一線單藥5FU/CF患者，二線單藥雷替曲塞ORR=18%N=40N=22一線5-FU失敗后，二線藥物的有效率

30R.J.Thomas,M.Williams,J.Garcia-Vargas.ClinicalOncology(2003)15:227–232晚期結(jié)直腸癌5-FU/LV耐藥——雷替曲塞單藥二線治療仍與一線相同的療效

31Ⅱ期試驗(yàn)N=36含5Fu或伊力替康方案化療PS0—2分雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奧沙利鉑：130mg/m2,2h,d1每3周重復(fù)，直到進(jìn)展雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉(zhuǎn)移性腸癌ScheithauerW，AnnOncol2001，12(5):709結(jié)果:中位化療周期數(shù)：6客觀緩解率：33.3%穩(wěn)定：47.6%無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間：24w12個(gè)月生存率：63.8%不良反應(yīng)：3/4度粒減22%；其余輕微。

32Ⅱ期試驗(yàn)N=525-Fu耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌伊力替康：350mg/m2,d1，60分鐘靜滴60分鐘后雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,每3周重復(fù)，直到進(jìn)展結(jié)果：中位化療周期數(shù)：6客觀緩解率：15.4%(CR1+PR7)中位生存期：11.9m中位無(wú)進(jìn)展生存期：4.6mⅢ/Ⅳ度不良反應(yīng)：腹瀉23.1%、乏力21.2%、惡心嘔吐13.4%、粒減17.3%、感染7.7%雷替曲塞聯(lián)合伊力替康二線治療轉(zhuǎn)移性腸癌AparicioJ，AnnOncol2003，14(7):1121

33轉(zhuǎn)移性腸癌二線治療的有效率FOLFIRI一線含5-Fu化療方案失敗后，二線雷替曲塞替代5-Fu聯(lián)合化療有更高的客觀有效率。

34轉(zhuǎn)移性腸癌二線治療的生存期FOLFIRI

351.一線含5Fu方案失敗后，二線使用雷替曲塞取代5Fu，無(wú)論單藥或聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康等，其有效率、無(wú)進(jìn)展生存的獲益優(yōu)于繼續(xù)使用5Fu2.對(duì)5Fu耐藥應(yīng)該更換雷替曲塞3.5Fu的心臟毒性逐漸被重視，對(duì)不能耐受氟尿嘧啶類藥物，雷替曲塞能否取代氟尿嘧啶類藥物？

365-FU引起的心臟毒性不容忽視1969年，Gaveau等*首次報(bào)道了5-FU聯(lián)合化學(xué)治療引發(fā)心臟毒心臟毒性發(fā)生的頻率較低，但很嚴(yán)重甚至導(dǎo)致死亡，包括室性心律不齊，伴顯著左心室收縮功能障礙的心肌病，動(dòng)脈血管痙攣和直接的內(nèi)皮細(xì)胞毒性，常會(huì)引致心肌梗死（MI），心臟衰竭（HF）以及心源性休克等。急性冠脈綜合征（ACS）雖罕見(jiàn)，但已確定為心臟不良反應(yīng)表現(xiàn)5-FU心臟毒性是化療引起的心臟毒性第二常見(jiàn)原因，僅次于蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。GaveauT，etal．Cardiovasculardisordersinthecourseofantimitoticinfusionsathighdoses．30clinicalcases［J］．AnesthAnalg(Paris)，1969，26(3):311-327

375Fu心臟毒性發(fā)生率在1.2％到18％。與劑量、使用頻率有關(guān)。大部分心臟毒性發(fā)生于連續(xù)的輸注或持續(xù)口服。（含5Fu方案多采用degraument為基礎(chǔ)，5Fu長(zhǎng)時(shí)間滴注以及多線反復(fù)使用5Fu引發(fā)的心臟毒性值得關(guān)注）對(duì)5Fu心臟毒性發(fā)生率報(bào)道各有不同，但對(duì)有潛在心臟疾病的患者，包括冠狀動(dòng)脈疾病、結(jié)構(gòu)心臟疾病、心肌病患者，其發(fā)生率均顯示有明顯升高。MeydanN,etal.CardiotoxicityofdeGramont’sregimen:incidence,clinicalcharacteristicsandlong-termfollow-up.JpnJClinOncol,2005;35:265-270

38SchoberC,PapageorgiouE,HarstrickA,etal.Cancer,1993,72(7):2242-2247心臟病史是重要風(fēng)險(xiǎn)因素

395-FU心臟毒性相關(guān)的的危險(xiǎn)因素：心臟先前存在的CAD或HF，腎清除率受損，以前5FU使用時(shí)產(chǎn)生癥狀和長(zhǎng)期輸液治療方案。其他誘發(fā)因素包括前胸部照射，其它有心臟副作用的化療和治療以及與順鉑聯(lián)合化療。有基礎(chǔ)CAD的患者心臟毒性的發(fā)生率在5-15％的范圍內(nèi)。患有心臟疾病的患者使用5FU，顯著提高心臟毒性的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。MichaelF,etal.5-fluorouracilinducedcardiotoxicity:Reviewoftheliterature.CardiologyJournal,2012,19:453-85Fu心臟毒性的危險(xiǎn)因素

40KosmasC,KallistratosMS,KopteridesP,etal.JCancerResClinOncol.2008Jan;134(1):75-82長(zhǎng)期給藥心臟毒性發(fā)生率為快速推注的3-6倍

41SaifM,ShahM,ShahA.ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191–202.致死性心臟毒性發(fā)生比例高

42ESMO2012FinalresultsofAustralasiangastro-intestinaltrialsgroup(AGITG)ARCTICStudy–aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity(CT)inducedbyfluoropyrimidines(FP)背景：心臟毒性（CT）是FP方案的一種不常見(jiàn)但可能致死性的毒副反應(yīng)。如果持續(xù)使用FP的話，CT的發(fā)生率有報(bào)道為20%。(CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,2006).目前治療的選擇包括加鈣拮抗劑，或者轉(zhuǎn)換為推注FP的方式，或者替換為雷替曲塞。方法：AGITG&OCTO(OncologyClinicalTrialsOffice–Oxford)確認(rèn)源于FP方案引起的CT患者，后續(xù)治療轉(zhuǎn)換為雷替曲塞。CT包括心絞痛，心肌梗死，心律失常。（FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持續(xù)滴注5Fu，單藥卡培他濱）

43結(jié)果：42例患者入組。40位患者患者有心絞痛，6例心肌梗死，2例心律失常。8位患者在改換為雷替曲塞之前經(jīng)受過(guò)2-3次以上的CT事件。出現(xiàn)心臟毒性（CT）后，9位患者接受雷替曲塞單藥治療，32位接受雷替曲塞聯(lián)合化療方案，1例接受雷替曲塞聯(lián)合化療后改雷替曲塞單藥。1例患者經(jīng)歷了另一次疑似CT事件（2.4%),顯著低于報(bào)道的源于FP引起的20%(p=0.004)CT發(fā)生率。結(jié)論：對(duì)于FP引起的CT患者，改換使用雷替曲塞方案可以顯著降低CT發(fā)生率。ESMO2012ARCTICStudyESMO2012結(jié)直腸癌最佳研究

44研究機(jī)構(gòu)：UKChristieHospital&MountVernonHospital研究方法：回顧性分析患者情況：n=111mAge=68有心血管疾病史或使用5FU/卡培他濱出現(xiàn)心臟毒性治療方法：一線/二線使用雷替曲塞治療胃腸道腫瘤C.Kellyetal./EuropeanJournalofCancer(2013)2013最新研究Useofraltitrexedasanalternativeto5-fluorouracilandcapecitabineincancerpatientswithcardiachistory

45Raltitrexed一線(n=46)二線(n=65)大部分有心臟病史其中63例因?yàn)?Fu/卡培他濱出現(xiàn)心血管并發(fā)癥最終4.5%（5例）出現(xiàn)心臟毒性作者認(rèn)為：目前沒(méi)有任何關(guān)于雷替曲塞引起心臟毒性的數(shù)據(jù)或者報(bào)道。此次出現(xiàn)心臟毒性，與病人本身的心臟功能較差以及既往使用氟尿嘧啶類藥物出現(xiàn)過(guò)心臟毒性有直接關(guān)系。

46不推薦重新使用5-FU如果5-FU曾導(dǎo)致病人發(fā)生心臟毒性，則在治療過(guò)程中不推薦再重復(fù)使用。文獻(xiàn)報(bào)道，重復(fù)暴露在5-FU的環(huán)境下，再次心臟毒性發(fā)生的幾率達(dá)到82–100%。根據(jù)回訪，再次使用5-FU的病人死亡率達(dá)到18%。BeckerK,etal.Cardiotoxicityoftheantiproliferativecompoundfluorouracil.Abstract.Drugs,1999;57:475-484SaifM,etal.Fluoropyrimidine-associatedcardiotoxicity:Revisited,ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191-202ClavelM,etal.Cardiactoxicityof5-fluorouracil:Reviewoftheliterature,5newcases.PresseMed,1988;17:1675-1678

47ESMO結(jié)直腸癌指南ItmaybeanoptioninpatientswherecardiacmorbiditycontraindicatesFU,asanalternativetothestandardoptionraltitrexed.雷替曲塞——因心臟病風(fēng)險(xiǎn)而不適合氟尿嘧啶類的標(biāo)準(zhǔn)替代英國(guó)NICE指南推薦

48關(guān)于雷替曲塞的臨床指南情況歐洲ESMO結(jié)直腸癌指南將雷替曲塞列為心臟病風(fēng)險(xiǎn)5-FU類的標(biāo)準(zhǔn)替代英國(guó)NICE指南將雷替曲塞定義為治療大腸癌的一線及二線用藥英國(guó)大腸癌指南采納使用雷替曲塞替代5FU/LV在加拿大雷替曲塞被其衛(wèi)生部列為一線用藥方案加拿大CCO指南認(rèn)為雷替曲塞治療大腸癌與5-FU/LV等效，整體成本相仿，是一個(gè)安全方便的選擇

49雷替曲塞單藥治療老年轉(zhuǎn)移性腸癌:Ⅱ期試驗(yàn)N=92≥70歲初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,每3周重復(fù)，至少3周期FeliuJ.EurJCancer2002，38(2):1204客觀緩解率：22%穩(wěn)定：48%中位生存期：41w中位無(wú)進(jìn)展生存期：15wⅢ/Ⅳ度不良反應(yīng)：總13%。惡心嘔吐8%、轉(zhuǎn)氨酶升高7%、乏力4%、腹瀉3%、口腔炎2%、粒缺2%、貧血1%、血小板1%

50Ⅱ期試驗(yàn)N=70≥65歲輔助化療結(jié)束6m以上PS0—2分雷替曲塞：2mg/m2,15min,iv,d1,葉酸：100mg/m2,2h.iv.d15-Fu:400mg/m2,iv;600mg/m2,22h每2周重復(fù)，直到進(jìn)展客觀緩解率：35%(CR1+PR24)穩(wěn)定：31%中位生存期：12.5m至腫瘤進(jìn)展時(shí)間：6.5mⅢ度不良反應(yīng)：乏力11%、轉(zhuǎn)氨酶升高10%、惡心嘔吐7%、腹瀉4%、口腔炎4%、粒減9%、貧血1%雷替曲塞聯(lián)合方案治療老年轉(zhuǎn)移性腸癌AnnalsofOncology,2006

51雷替曲塞治療晚期胃癌AnnalsofOncology12:1407-1410.2001.BritishJournalofCancer(2000)82(12),1925–1931

52雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療吉西他濱耐藥的轉(zhuǎn)移性胰腺癌入選條件：（n=41）既往接受過(guò)含吉西他濱方案治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌年齡>18歲，KPS>50,PFS<12月2級(jí)以上不良反應(yīng)：粒細(xì)胞減少:5例(12%)血小板減少、肝臟毒性和嘔吐:3例（7%）乏力:2例（5%）臨床獲益：PR:10例（24%）SD:11例6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率14.6%中位生存時(shí)間5.2個(gè)月雷替曲塞3mg/m2，奧沙利鉑130mg/m2，每3周一次ReniM,BrJCancer.2006Mar27;94(6):785-91.

53謝謝！

54ArmAExperimentalFOLFOX6+Bevacizumab(D1=D15,12cycles)RALOX（Raltitrexed+Oxaliplatin）+Bevacizumab(D1=D21,8cycles)ArmB雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑和貝伐珠單抗VSFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗治療二線晚期結(jié)直腸癌的研究（BEVATOMOX）預(yù)計(jì)入組124例，2013年底完成主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：ORR次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：治療相關(guān)性毒性，ORR，OS，生活質(zhì)量，經(jīng)濟(jì)性研究