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《乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
一、血管生(形)成在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的作用
1已知腫瘤的形成是多步、多擊、漸進和復雜的過程,在此過程中血管生成起著十分重要的作用。新生血管生成之前,瘤細胞體積多不超過2-3mm3,其所需氧和營養(yǎng)由細胞外基質(zhì)通過彌散滲透方式提供,但此時所得營養(yǎng)極其有限,腫瘤的生長極為緩慢或不增長,可長期處于“休眠狀態(tài)”或原位癌狀態(tài)。對人體幾乎沒有什么危害。
2一定條件下,由于腫瘤的旁分泌作用產(chǎn)生多種血管生成肽以及微環(huán)境的多種細胞因子的作用,血管內(nèi)皮細胞開始增殖并形成新的毛細血管。一旦有新生血管形成,腫瘤所需氧和營養(yǎng)由血管灌注提供,腫瘤呈不可控制的生長、增殖并沿新生血管轉(zhuǎn)移,對人體形成嚴重危害。可以認為,如果沒有足夠的新生血管,就沒有腫瘤的生長、發(fā)展和遠處轉(zhuǎn)移。
3上述推斷已由多位學者以動物實驗加以證實。Folkman將腫瘤移植于兔角膜,在未接通角膜血管之前,腫瘤并不增大,一旦與血管接通,10-15天內(nèi)腫瘤體積增大100倍。說明腫瘤的生長依賴于血管生成。
4還有實驗證明,如將癌細胞或癌前病變(如乳腺上皮非典型增生)組織移植于兔角膜,都能刺激形成新生血管,而移植正常組織則無此種反應。說明腫瘤及癌前病變有刺激血管生成的作用。
5二、腫瘤血管生成的基本過程及其主要影響因素:
61、血管生成的基本過程:正常生理條件下,血管生成過程受到機體的嚴格控制,僅在胚胎發(fā)育,損傷修復等極少數(shù)情況下開放。而腫瘤的血管生成失去了控制,腫瘤周圍宿主原有血管在多種促血管生成因子影響下,向腫瘤內(nèi)長入芽狀分支,
7其過程主要有:在瘤細胞產(chǎn)生多種蛋白水解酶作用下,宿主原有毛細血管基底膜被降解,血管內(nèi)皮細胞向腫瘤方向移動、增殖,隨后形成管狀結(jié)構(gòu)毛細血管芽,向腫瘤內(nèi)延伸,逐漸形成血管腔,后者還彼此融合形成血管袢,在其周圍沉積基底膜成分,并被管周細胞包繞,成為比較成熟的毛細血管,然后血流貫通。
8但是,腫瘤誘發(fā)的新生毛細血管結(jié)構(gòu)異常,排列紊亂,基底膜不完整,管壁很薄癌細胞容易通透而穿入血管內(nèi)。這種特殊的血管結(jié)構(gòu)是腫瘤細胞容易進入血流,發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的重要解剖基礎。
9腫瘤血管生成的全過程,受到機體神經(jīng)內(nèi)分泌等因素的影響,也受到腫瘤細胞和腫瘤基質(zhì)細胞表達的生長因子調(diào)控。
102、血管生成相關(guān)因子:可分為血管生成促進和抑制因子兩類:
11(1)血管生成促進因子:①血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF):它是活力最強,最具代表性的促血管生成因子,按其所含氨基酸數(shù)目可分成4種不同的蛋白質(zhì)分子,包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206,VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表達與低氧分壓,多種細胞因子(EGF、TGF-β、KGF等),細胞的分化和轉(zhuǎn)化有關(guān)。近有報告雌激素可誘導VEGF基因表達。
12VEGF最主要的功能是促進血管內(nèi)皮細胞的分裂,由于其受體只存在于血管內(nèi)皮細胞,故對其他類型細胞,幾乎無促分裂作用。VEGF的功能是通過其受體(VEGFR)介導,目前已知VEGFR至少有三種,VGEF1、VEGF2、VEGF3,前二者都是酪氨酸激酶,與VEGF結(jié)合后可誘導11種以上的蛋白質(zhì)磷酸化。缺氧在VEGFR基因的表達中也有重要作用。近有報告,TGF-β對VEGFR有負調(diào)節(jié)作用。
13②其他尚有成纖維細胞生長因子(FGF)α和β、血管生成素(angiogenin)、血小板源性內(nèi)皮細胞因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β和α、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、胸苷磷酸化酶、肝細胞生長因子等均有促血管生成活性。
14(2)血管生成抑制因子:已知的主要有血小板第4因子(PF4)、γ干擾素及凝血栓蛋白等。
15三、有關(guān)乳腺癌的血管生成抑制劑按其作用靶點的不同可分為以下幾類:
161、主要抑制血管內(nèi)皮增殖及血管生成因子表達、傳遞的⑴TNP-470(AGM-1470)1992抑制內(nèi)皮細胞的增殖和遷移Ⅲ期臨床⑵Angiostatin1994尚有誘導凋亡的作用Ⅱ期臨床⑶Endostatin1997尚有誘導凋亡的作用Ⅱ期臨床⑷CA4P2000尚有誘導凋亡的作用Ⅰ期臨床⑸抗VEGF單抗1999阻斷VEGF、BFGF、PDGFⅢ期臨床⑹Genistein,抑制內(nèi)皮細胞增殖,抑制VEGF、bFGF、EGF、TGF-α、PDGF活性
172、抑制細胞外基質(zhì)形成的⑴Neovastatin1996抑制基質(zhì)金屬蛋白酶,抑制細胞外基質(zhì)降解、Ⅲ期臨床⑵Marimastat(BB2516)1999作用與Neovastatin類似、Ⅱ期臨床⑶近有bay12-9566,AG3340,COL-3,BMS-275291等,也已進入Ⅰ期臨床實驗
183、抑制整合素等粘附因子的⑴Vitaxin(LM609)、2000抑制內(nèi)皮細胞表皮整合素、Ⅱ期臨床⑵近有抗整合素、αVβ3單抗,batimastat,EMDI21947等
194、非特異作用機理的⑴反應停(thalidomide),2000,也有認為有直接抑制內(nèi)皮細胞增殖作用,Ⅱ期臨床⑵另有白介素12,CAZ,IM862等
20四、乳腺癌前病變——腺上皮非典型增生與血管生成的關(guān)系
21文獻對乳腺癌與血管生成關(guān)系已有較多研究,而乳腺非典型增生程度與血管生成的關(guān)系,尚未見報告。重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院對此進行了初步研究。我們應用免疫組化法,以FⅧ為特異性血管內(nèi)皮細胞標志物,對正常乳腺及良、惡性病變組織的血管內(nèi)皮細胞進行組化染色,分別以微機圖象分析系統(tǒng)(CIAS)和人工計數(shù),對微血管內(nèi)皮細胞面積(MEA)和微血管密度(MVD)進行定量分析。
22發(fā)現(xiàn)從正常乳腺組織——單純腺上皮增生——輕度非典型增生——中重度非典型增生——乳腺癌,MEA和MVD呈進行性增加,(P>0.05和P<0.01),說明乳腺非典型增生至癌變過程與血管生成呈正相關(guān)。提示非典型增生至癌變過程對血管生成有明顯的依賴性。
23我們還探討了上述病理過程與PCNA、P53、C-erbB-2的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)隨著MEA、MVD的增加,PCNA、P53和Cerbβ-2也有增加之勢,二者呈正相關(guān)。說明血管生成與不典型增生至癌變過程中的細胞增殖、生長密切有關(guān)。
24理論上,如能抑制血管生成活性,應有可能阻抑乳腺非典型增生至癌變的過程,減少乳腺癌發(fā)生的幾率。這方面,我們研究了若干中藥成分,如云芝多糖、槲皮素、姜黃素、青蒿琥酯等及某些中成藥對甾體激素誘導的或DMBA誘導的實驗性乳腺非典型增生的抑制作用,并探討其機理,發(fā)現(xiàn)這種抑制作用與它們對血管生成活性抑制有密切關(guān)系。
25五、抗血管生成療法治療及預防乳腺癌的前景及存在問題
261、血管生成抑制劑的特點⑴它是一種全身性治療手段,與化療相似。其作用靶點是血管內(nèi)皮細胞,凡有血管的地方,它都有作用,而化療藥物往組織擴散時,會受到組織壞死、纖維化、組織內(nèi)高壓等因素影響,有時達不到有效濃度。
27⑵腫瘤血管內(nèi)皮細胞除增殖速度大大快于正常細胞外,其他與正常細胞相似,其基因型穩(wěn)定,不易產(chǎn)生耐藥性。而腫瘤細胞容易產(chǎn)生難以處理的多藥耐藥問題。
28⑶原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤的血管內(nèi)皮細胞相同,故血管生成抑制劑效果相似,而原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌細胞的生物學特征可以有很大的不同,對化療的反應各異。
29⑷腫瘤血管內(nèi)皮細胞的增殖速度較正常細胞快50倍左右,血管生成抑制劑對其有選擇性作用,對正常組織副作用較小,幾無毒性反應,安全性良好。而化療藥物對正常細胞多有明顯毒副作用。
30⑸血管生成抑制劑與傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療等配合可提高對實體瘤的療效。
312、抗血管生成療法目前存在的問題⑴療效評定標準:傳統(tǒng)的療效評定以腫瘤細胞的變化及瘤組織大小、重量的變化為主要指標。而抗血管生成療法作用靶點在腫瘤血管內(nèi)皮細胞,而非腫瘤細胞,目的是通過抑制腫瘤的血供達到抑瘤效果,并以無明顯毒副作用有較高的生存質(zhì)量為特點。
32故其療效的評估,除傳統(tǒng)的指標外,應加入無創(chuàng)性技術(shù)測定血流狀況,如彩色多普勒、電子散射斷層攝影、MRI技術(shù)等,有助于正確評價此療法的效果。測定血和尿中的相關(guān)血管生成因子,如VEGF、bFEF等也可作為療效參考指標。
33⑵實驗動物中顯示的抑癌效果,在人體實驗中往往難以達到,endostatin,angiostatin,TNP-470等均有類似情況。報告的動物實驗很多,而人體實驗很少。主要是種屬差異還是其他因素,還有待探討。
34⑶血管生成抑制劑必須長期使用,停藥后腫瘤又會生長。只能使腫瘤“休眠”而難以殺滅,是此療法的又一個問題。
35⑷由于藥物分布問題,人體內(nèi)的用量比動物實驗大得多,而重組人血管抑素或內(nèi)皮抑素,純化的費用昂貴,又必須長期使用,這就限制了實驗的推廣。目前國外多主張采用基因轉(zhuǎn)導系統(tǒng)將內(nèi)皮抑素等轉(zhuǎn)染腫瘤細胞或腫瘤血管內(nèi)皮細胞并使其高效表達,以自分泌和旁分泌的形式抑制腫瘤血管生成,形成腫瘤局部的藥物高濃度而增強治療效果。
36用轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)也可達到同樣的治療目的,但費用會低很多,國內(nèi)已有人報告用轉(zhuǎn)人內(nèi)皮抑素基因雙歧桿菌方法,將endostatin導入人體,已用于數(shù)百名包括乳腺癌在內(nèi)的癌癥志愿者,取得令人鼓舞的療效。
37腫瘤的抗血管生成療法給腫瘤的治療,開辟了一個全新的領(lǐng)域,打開了一扇新的大門,盡管還有很多未知數(shù),但它的巨大潛力值得我們關(guān)注和探索。