抗栓抗凝藥物演示課件

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血栓形成與抗凝治療

1正常止血機(jī)能兩個(gè)方面四個(gè)因素凝血機(jī)制抗凝機(jī)制血管壁血小板凝血系統(tǒng)抗凝及纖溶系統(tǒng)凝血與抗凝機(jī)制的病理生理基礎(chǔ)

2（一）依賴維生素K凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ及蛋白C和蛋白S：共同特征：N末端含有γ羧基谷氨酸殘基，此羧基依賴VitK在合成的最后環(huán)節(jié)轉(zhuǎn)接上去。合成部位：肝臟凝血因子

3（二）對(duì)凝血酶敏感的凝血因子凝血酶對(duì)多種凝血因子有酶解作用纖維蛋白原（Ⅰ）、Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ，另外Ⅺ

4（三）接觸因子FⅪ、FⅫ、PK、HMWK：共同特征：①可被液相物質(zhì)（Ⅱa）或固相物質(zhì)（體外帶負(fù)電荷）激活。②活化后的因子能接觸激活其他因子。③可參與纖溶和補(bǔ)體系統(tǒng)的活化。④缺乏：無(wú)出血，而有血栓形成及纖溶活性下降的趨勢(shì)。合成部位：肝臟

5I，纖維蛋白原II,凝血酶原III,組織凝血活酶IV,鈣離子V,易變因子，前加速素VII,穩(wěn)定因子，血清凝血酶原VIII,抗血友病球蛋白(AHGA),抗血友病因子（AHF)甲IX,抗血友病因子乙(AHFB)X,前期加速素，STUART因子X(jué)I,抗血友病因子丙XII,接觸因子X(jué)III,纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子名稱

6前激肽釋放酶（prekallilarein,PK）高分子量激肽原（highmolecularwightkininogen,HMWK）未正式命名的兩個(gè)凝血因子

7凝血過(guò)程啟動(dòng)方式參加的凝血因子臨床檢驗(yàn)內(nèi)源性凝血途徑血液與帶負(fù)電荷的異物表面接觸而啟動(dòng)（接觸激活）全部來(lái)自血液：Ⅻ、前激肽釋放酶、高相對(duì)分子量激肽原、Ⅺ凝血時(shí)間（CT）部分凝血酶原時(shí)間（APTT）外源性凝血途徑組織因子（Ⅲ）暴露于血液而啟動(dòng)，又稱組織因子途徑并非全部存在于血液，組織因子（外源性）凝血酶原時(shí)間（PT）

8ⅫⅪⅨⅩa-Ⅴa-Ca2+-PF3ⅩⅢaⅫaⅪaⅨa+Ⅷa+PF3Ⅹ凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白單體組織因子（TF）ⅦⅦaⅦa-TF-Ca2+Ca2+內(nèi)源凝血系統(tǒng)外源凝血系統(tǒng)共同途徑

9凝血因子纖溶系統(tǒng)血小板抗凝系統(tǒng)血管內(nèi)皮細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞抗凝血酶III組織因子途徑抑制物蛋白C系統(tǒng)

10深靜脈血栓形成（DVT）：1.經(jīng)典方案：LMWH或普通肝素5d，然后改用VitK拮抗劑維持治療3月2.目前：治療初始同時(shí)LMWH+VitK拮抗劑，要按DVT是否有危險(xiǎn)因素及是否復(fù)發(fā)決定治療時(shí)間3.腫瘤患者LMWH用藥期限延長(zhǎng)。Lee等給反復(fù)發(fā)生血栓高危癌癥患者口服香豆素或皮下LMWH共6個(gè)月，結(jié)果香豆素組DVT和（或）PE復(fù)發(fā)率17%，LMWH組9%，兩組出血危險(xiǎn)與死亡率相近。靜脈血栓栓塞（VTE）治療

11抗血小板抗凝溶栓藥物動(dòng)脈血栓栓塞治療

12急性冠脈綜合癥(ACS)STEMI紅色血栓NSTEMIUAP抗栓(抗血小板)和抗凝溶栓和經(jīng)皮冠脈介入(PCI)白色血栓形成特點(diǎn)治療方法ACS現(xiàn)代治療基礎(chǔ)

13抗血小板藥物的分類(1)血栓素A2抑制劑:阿司匹林(ASA)(2)磷酸二酯酶抑制劑:雙嘧達(dá)莫(潘生丁)(3)二磷酸腺苷受體阻滯劑:噻氯匹定(抵克力得)氯吡格雷(波立維)(4)血小板纖維蛋白原受體阻滯劑:阿昔單抗、替羅非班(5)其他:TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷H2(PGH2)受體阻滯劑:塞曲司特、前列環(huán)素5-HT2A受體阻滯劑:沙格雷酯等

14COXinhibitionPDEinhibitionP2Y12-ADPreceptorinhibitionGPIIb/IIIablockade

15抗凝藥物肝素（UFH、LMWH、Fondaparinu）華法令直接凝血酶抑制劑重組水蛭素阿加曲班比伐盧定

16防栓止血

17單用與聯(lián)用抗血栓藥致嚴(yán)重上消化道出血危險(xiǎn)性比較（Hallas）2000,1-2004,12共1443例嚴(yán)重上消化道出血,另57720例對(duì)照,年齡、性別兩組匹配。聯(lián)用組2004年共發(fā)生3978例,而2000年僅有758例,即4年了425%。

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19僅在急性冠脈綜合征的（UA、NSTEMI、STEMI）擇期經(jīng)皮冠脈介入（PCI）此外,支架術(shù)后中國(guó)專家共識(shí)(2005)建議ASA+氯吡格雷療效優(yōu)于單用ASA。應(yīng)與氯吡格雷或華法林并用除上述聯(lián)用適應(yīng)證外,臨床對(duì)聯(lián)用抗血小板藥應(yīng)慎重。

20肝素及低分子肝素的作用機(jī)制肝素由豬粘膜提取，包含分子量3–30kDa的異源性多聚糖。LMWH是以UFH為原料,通過(guò)層析、化學(xué)修飾或酶降解的方法裂解而來(lái)。肝素的抗凝作用依賴于抗凝血酶Ⅲ，形成AT-Ⅲ凝血酶復(fù)合物而使凝血酶滅活，肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上。低分子肝素的抗活化Xa因子活性>90%,而肝素<30%。

21肝素不良反應(yīng)出血：治療劑量出血危險(xiǎn)增加了2.5%，LMWH增加了1.5%。合并癥,年齡和阿司匹林的應(yīng)用增加了出血的危險(xiǎn)。硫酸魚精蛋白迅速逆轉(zhuǎn)1mg/100U,但對(duì)LMWH有效率較低，需重復(fù)應(yīng)用。血小板減少：LMWH與血小板因子4親和力低，HIT發(fā)生率低。必須立即停用肝素，改用抗血栓藥物治療。骨質(zhì)疏松：肝素應(yīng)用幾個(gè)月后可能發(fā)生骨質(zhì)疏松，甚至骨折。低分子肝素發(fā)生罕見。

22肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為血小板減少、血小板激活和血栓形成肝素一PF4一IgG復(fù)合體

23肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)

24HITIIHITI性質(zhì)免疫性非免疫性肝素開始后時(shí)間，天≥5<5發(fā)生率%<510-30血小板下降中-重輕抗體有無(wú)血栓發(fā)生率%30-750治療停肝素，換用其他抗凝劑觀察HIT分型

25種類210血小板減少下降>50%或下降20-100×109／L下降30-50%或下降10-19×109／L下降<30%或下降<10xl09／L血小板減少時(shí)間使用肝素5—10d或≤ld(過(guò)去30d內(nèi)曾使用肝素)>10d或不清楚，或≤1d(過(guò)去30-100d曾用肝素)≤1d，最近未使用肝素血栓及其他后遺癥明確的血栓、皮膚壞死或靜脈注射肝素后急性系統(tǒng)反應(yīng)進(jìn)展的、再發(fā)或隱匿性血栓，皮膚紅斑病變無(wú)血小板減少原因無(wú)證據(jù)可能有證據(jù)證據(jù)明確可疑HIT患者“4T”評(píng)分系統(tǒng)注：4項(xiàng)評(píng)分相加，根據(jù)積分診斷HIT可能性如下：6-8分：高度懷疑；4-5分：中度懷疑；0-3分；低度懷疑

26治療HIT的6個(gè)原則“2個(gè)要做”停用肝素給予其他非肝素類抗凝藥，通常以治療劑量給藥“2個(gè)不要做”在血小板確實(shí)恢復(fù)之前避免或推遲使用香豆素（如已給，可靜脈VitK解救）避免血小板輸注“2個(gè)檢查”檢測(cè)HIT抗體檢查下肢DVT

27華法林的作用機(jī)制、不良反應(yīng)及監(jiān)測(cè)通過(guò)抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性的氧化型（環(huán)氧化物型）維生素K（VitK）無(wú)法還原為有活性的還原型VitK，干擾VitK依賴性Ⅱ、Ⅶ、ⅨⅩ凝血因子的羧基化，從而直接抑制凝血酶合成。藥理特性為:口服吸收率為100%,吸收后60～90分鐘后達(dá)到血藥高峰,半衰期為36小時(shí),與蛋白結(jié)合率高?？鼓Ч霈F(xiàn)在治療后2～7天,如需快速起效,應(yīng)同時(shí)給予肝素4天,INR達(dá)治療范圍內(nèi)2天可停用肝素。INR未達(dá)治療范圍內(nèi),每2～3天監(jiān)測(cè)1次,然后每周監(jiān)測(cè)2～3次,持續(xù)1～2周;穩(wěn)定后每4周監(jiān)測(cè)1次。

28少見的不良反應(yīng)：皮膚壞死,常發(fā)生于治療后3～8天,發(fā)生機(jī)制不清,可能是由于皮下脂肪內(nèi)的小靜脈和毛細(xì)血管的小血栓形成引起。出血危險(xiǎn)與抗凝強(qiáng)度密切相關(guān)，須監(jiān)測(cè)INR。INR目標(biāo)范圍2.0～3.0，該值未達(dá)治療范圍時(shí)，應(yīng)每2～3天監(jiān)測(cè)一次；達(dá)治療范圍后每周監(jiān)測(cè)2～3次，持續(xù)1～2周；穩(wěn)定后每4周監(jiān)測(cè)一次。出現(xiàn)INR增高應(yīng)停用華法林，給予維生素K1、新鮮血漿或濃縮凝血酶原制劑治療。

29華法令高INR(沒(méi)有出血)>規(guī)定范圍：停用1–2天,低劑量重新開始>8.0：停藥,至<5.0(2–3d),如有出血危險(xiǎn),Vit-K0.5-2.5mgpo出血INR>5.0，出血風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)增加，但80%發(fā)生在規(guī)定范圍大出血:50u/kg凝血酶復(fù)合物,新鮮冰凍血漿15ml/kg。Vit-K1–5mg緩慢靜脈注射，24小時(shí)后重復(fù)。抗凝治療直至出血控制。微量出血（如鼻衄、血尿、淤傷、結(jié)膜下出血）:局部措施

30阿司匹林(1)環(huán)氧化物酶抑制劑,與血小板內(nèi)環(huán)氧化物酶1(COX1)的不可逆性結(jié)合而抑制TXA2的生成。(2)禁忌證：不能耐受和過(guò)敏(主要表現(xiàn)為哮喘)、活動(dòng)性出血、血友病、活動(dòng)性視網(wǎng)膜出血、嚴(yán)重未經(jīng)治療的高血壓、活動(dòng)性消化道潰瘍或其他嚴(yán)重胃腸道或生殖泌尿系出血。(3)最適劑量心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防的劑量以75～150mg/d為宜,用于二級(jí)預(yù)防的劑量以150～300mg/d為宜。對(duì)有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,應(yīng)盡量采用最低的有效劑量。(4)ASA的最佳服藥時(shí)間早晨服用較晚間服用更有助于防止心腦血管事件的發(fā)生,因?yàn)橐归gPGI2水平高于白天,從而有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生率。(5)ASA的最佳劑型可根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選用,因普通片劑與緩釋片的價(jià)格相差較大,有條件可盡量選用腸溶制劑。

31GPIIb/IIIa抑制劑—阿昔單抗、替羅非班免疫相關(guān)，TCP發(fā)生率0.5%–5%時(shí)間：治療開始后幾小時(shí)內(nèi)，出血治療：1，停藥，并且是永久性的2，改用直接的凝血酶抑制劑3，必要時(shí)血小板輸注

32噻吩吡啶類相關(guān)的TTP表現(xiàn)：血小板減少、發(fā)熱、微血管病性溶血、神經(jīng)精神異常、腎功能不全發(fā)生率發(fā)生時(shí)間抵克立得1/50002-12周波立維很低2周內(nèi)治療：如不進(jìn)行血漿交換，死亡率>50%血漿交換，死亡率<20%

33口腔科檢查≥10×109/L拔牙≥30×109/L，補(bǔ)牙≥30×109/L小手術(shù)≥50×109/L，大手術(shù)≥80×109/L正常經(jīng)陰道分娩≥50×109/L，剖腹產(chǎn)≥80×109/L對(duì)必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法令等抗凝藥物的患者，應(yīng)使其血小板計(jì)數(shù)維持在50×109/L以上。歐洲慢性ITP的診治指南中推薦的安全值

34抗凝治療前的評(píng)估抗凝指征和禁忌癥問(wèn)題：1，出血的危險(xiǎn)？2，服用其他藥物？3，懷孕？監(jiān)測(cè)指標(biāo)：PT、APTT、INR、PLT

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