溶出度試驗研究與應(yīng)用ppt課件

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山東省藥品檢驗所溶出度試驗研究與應(yīng)用化學藥品科陳德俊

1一、溶出度試驗的歷史及概況二、影響溶出度試驗結(jié)果的主要因素三、其他國家溶出度試驗的簡要情況四、漏槽條件五、溶出度標準片（校正片）六、光纖藥物溶出度實時測定儀七、f2因子法等對口服固體制劑的評價

2一、溶出度試驗的歷史及概況

3◆40年代Sperandio提出：片劑藥效主要受崩解影響◆1945年，BP首先收載了崩解時限的測定方法◆1950年USPXIV也收載了崩解時限的測定方法◆50年代Higuchi等指出：藥物吸收速度由溶解快慢決定溶出度測定法的產(chǎn)生

4◆USPⅩⅧ（70年版率先引入，僅轉(zhuǎn)藍法）◆BP（73年版測定地高辛，僅品種方法）◆ChP（85年版收載品種）

5中國藥典情況中國藥典1985年版開始收載溶出度試驗法，7個中國藥典1990年版收載溶出度品種44個中國藥典1995年版收載溶出度品種128個中國藥典2000年版溶出度收載205個品種中國藥典2005年版溶出度收載330個品種

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8<711>溶出度Dissolution<724>釋放度Drugrelease<1087>固有溶出度Intrinsicdissolution<1088>制劑的體內(nèi)外評價Invitroandinvivoevaluationofdosageforms<1090>體內(nèi)生物等效性指導原則Invivobioequivalenceguidances<1092>溶出度方法的建立和驗證Thedissolutionprocedure:developmentandvalidation<1225>藥典方法的驗證ValidationofcompendialproceduresUSP與溶出度有關(guān)的附錄

9一般溶出度過程的圖示

10主要儀器裝置籃法槳法小杯法槳碟法流通池法往復筒法轉(zhuǎn)筒法往復支架法

11二、影響溶出度試驗結(jié)果的主要因素

12溶出試驗儀器本身物理參數(shù)因素相關(guān)操作因素

131、溶出試驗儀器本身物理參數(shù)因素槳葉、網(wǎng)籃的高度及其底端抖晃度轉(zhuǎn)桿與溶出杯的中心度、垂直度轉(zhuǎn)桿、槳葉、網(wǎng)籃的溶出干擾溶出杯的一致性及內(nèi)壁質(zhì)量水浴溫度、轉(zhuǎn)桿轉(zhuǎn)速儀器的水平度槳法、籃法的本身缺陷

142、相關(guān)試驗操作因素儀器工作環(huán)境（如振動、環(huán)境溫度變化、強光線照射等）溶出介質(zhì)的脫氣程度取樣點高度不準確過濾不清濾膜吸附膠囊殼溶出介質(zhì)蒸（揮）發(fā)轉(zhuǎn)籃籃體網(wǎng)孔改變轉(zhuǎn)籃干濕多次取樣介質(zhì)體積變化所用表面活性劑的質(zhì)量

15氣泡A氣泡B

16隨機輸入變動因素表變動因素最大允許值超出允許值超出允許值的影響控制方法晃動±2mm（藥典）±0.75mm（最佳的）2～5mm+4～8%轉(zhuǎn)軸的直線度，增加轉(zhuǎn)軸固定點兩點之間的距離振動溶出杯的振動位移不得過0.1mil0.2～0.9mil+5～10%消除振動源攪拌裝置的準直度允許的最大傾角約為1.5°2°～7°+2～25%調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)軸的傾斜度至規(guī)定范圍轉(zhuǎn)軸的中心度±2mm（藥典）±2～6mm+2～13%調(diào)整各溶出杯的中心攪拌速度±4%rpm（藥典）±10%rpm呈線性關(guān)系使用更好的能平穩(wěn)控制的馬達或使用同步馬達溶解的氣體脫氣產(chǎn)生氣泡±50%用各種方法對介質(zhì)進行脫氣介質(zhì)的pH±0.05pH單位＞0.05pH單位±10%檢查緩沖液或脫氣情況，校正pH計

17隨機輸入變動因素表變動因素最大允許值超出允許值超出允許值的影響控制方法介質(zhì)污染ppm離子，表面活性劑根據(jù)實際情況而定認真控制介質(zhì)不受污染蒸發(fā)未描述2%～5%呈線性關(guān)系加溶出杯蓋溫度（℃）±0.5（藥典）±0.1（最佳）1～2℃呈線性關(guān)系檢查各溶出杯，讓其完全平衡流體動力學無干擾由氣泡引起擾動根據(jù)實際情況而定移開探頭取樣位置藥典規(guī)定的位置±0.5cm很小要注意濾器應(yīng)無吸附可能會堵明顯的采用雙向流路的濾器，并考察吸附性

18隨機輸入變動因素表變動因素最大允許值超出允許值超出允許值的影響控制方法檢測照標準操作進行有影響視具體情況而定照標準操作進行吸附未描述相當多的明顯的檢查所用器材溶出杯未描述杯底不規(guī)則明顯度檢查并校正傳動皮帶的狀態(tài)未描述污染或壞了明顯的更換/清潔傳動皮帶籃的狀態(tài)未描述扭曲或磨損明顯的更換槳的狀態(tài)未描述聚四氟乙烯剝落，劃痕或凹陷明顯的更換

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21三、其他國家溶出度試驗的簡要情況

22國內(nèi)外藥典比較轉(zhuǎn)籃法、槳法，各國藥典所用儀器裝置、方法基本一致，但美國藥典還收載了2000mL與4000mL的容器。而中國藥典則收載了第三法，采用小杯法，滿足了小劑量固體制劑的測定。

23中、美、英、日四國藥典收錄的釋放度測定法國別測定方法說明中國轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法槳碟法測定緩控釋制劑釋放度測定透皮貼劑釋放度美國轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法、往復筒法轉(zhuǎn)筒法、槳碟法往復支架法測定緩釋制劑釋放度測定透皮貼劑釋放度兩者均適用英國歐洲轉(zhuǎn)籃法、槳法、槳碟法、流池法測定緩控釋制劑釋放度日本轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法測定緩控釋制劑釋放度

24各種溶出度儀器比較儀器（apparatus）適用(usefulfor)優(yōu)點(advantage)缺點(disadvantage)I.籃法(basket)膠囊(capsules)、丸劑（beads）、包衣劑型（entericcoateddosageforms）、上浮劑型(floatingdosageforms)、在溶出介質(zhì)中有表面活性劑時（surfactantsinmedia）使用廣泛(breadthofexperience)，便于改變pH(fullpHchangeduringthetest)，便于常規(guī)試驗自動化(tobeeasilyautomatedwhichisimportantforroutineinvestigations)崩解溶出相互干擾(disintegration-dissolutioninteaction)，在籃下有流體動力學的死區(qū)域(hydrodynamic“deadzone”underthebasket)，介質(zhì)必須嚴格脫氣（degassingisparticularyimportant）

25儀器（apparatus）適用(usefulfor)優(yōu)點(advantage)缺點(disadvantage)II.槳法(paddle)片(tablets)、膠囊(capsules)、丸劑(beads)、包衣劑型（entericcoateddosageforms）便于使用(easytouse)，耐用(robust)，便于改裝成槳碟法(tobeeasilyadaptedtopaddleoverdisk)，長期的使用經(jīng)驗（longexperience），pH可以改變(pHchangepossible)，便于常規(guī)試驗自動化(tobeeasilyautomatedwhichisimportantforroutineinvestigations)不易改變介質(zhì)及pH值pH(pH/mediachangeisoftendifficult)，流體動力學復雜，制劑在介質(zhì)中位置易變(上浮、沾粘)可能影響溶出度(hydrodynamicsarecomplex,varywithsiteofthedosageforminthevesselandmayaffectdrugdissolution)，“小丘”(coning)，對于上浮制劑需使用沉降器(sinkerforfloatingdosageforms)

26儀器（apparatus）適用(usefulfor)優(yōu)點(advantage)缺點(disadvantage)III.往復筒法(reciprocatingcylinder)片(tablets)、丸(beads)、控釋制劑(controlledreleaseformulation)易于改變pH(easytochangepH),通過改變速率直接影響流體動力學(hydrodynamicscanbedirectlyinfluencedbyvaryingthediprate)小體積（最大250mL）(smallvolume(max.250mL)缺乏使用經(jīng)驗(littleexperience),數(shù)據(jù)有限(limiteddata)

27儀器（apparatus）適用(usefulfor)優(yōu)點(advantage)缺點(disadvantage)IV.流池法（flow-throughcell）溶解度低的藥品(lowsolubilitydrug)，微粒制劑(microparticulates)，植入劑(implants)，栓劑(suppositories)，控釋制劑(controlledreleaseformulation)易于改變pH(easytochangepH),漏槽條件(sinkcondition),不同模式（開放式和封閉式）(differentmodes,opensystem,closedsystem)介質(zhì)必須脫氣(deaerationnecessary)，需要大量的介質(zhì)(highvolumesofmedia)，勞動強度大(laborintensive)

28儀器（apparatus）適用(usefulfor)優(yōu)點(advantage)缺點(disadvantage)V.槳碟法(paddleoverdisk)透皮吸收貼劑(transdemalpatches)直接使用槳法的儀器(standardequipment-paddlecanbeused，onlyaddastainlesssteeldiskassembly)碟的大小有限制(diskassemblyrestrictsbatchsize)

29儀器（apparatus）適用(usefulfor)優(yōu)點(advantage)缺點(disadvantage)VI.轉(zhuǎn)筒法(rotatingcylinder)透皮吸收貼劑(transdemalpatches)標準儀器裝置(standardequipmentcanbeused,onlyreplacepaddlebyastainlesssteelcylinder),用于大的膜劑（largepatchescanbetested）膜片固定困難(patchesaredifficulttofix)

30儀器（apparatus）適用(usefulfor)優(yōu)點(advantage)缺點(disadvantage)VII.往復支架法(reciprocatingholder)透皮吸收貼劑(transdemalpatches)，滲透泵(osmotic)小體積(smallvolume)支架種類太多(toomanydifferentholderstypes)，缺乏經(jīng)驗(notmuchexperience)

31USP溶出介質(zhì)情況USP31版，涉及到溶出度檢查的品種為672個，其中有3個品種使用到有機溶劑，詳細情況見下表：品種名稱溶出介質(zhì)及比例Oxandrolonetablets（氧雄龍片）測試1：水﹕異丙醇（7﹕3）500ml測試2：1%聚山梨酯80溶液500mlReserpineandchlorothiazidetablets（利血平氯噻嗪片）pH8.0磷酸鹽緩沖液﹕正丙醇（3﹕2）900mlReserpineandhydrochlorothiazidetablets（利血平氫氯噻嗪片）0.1mol/L鹽酸﹕正丙醇（3﹕2）900ml

32USP溶出介質(zhì)情況值得關(guān)注的是，USP31中利血平片（Reserpinetablets）使用的溶出介質(zhì)為0.1mol/L的醋酸溶液，氫氯噻嗪片（hydrochlorothiazidetablets）使用的溶出介質(zhì)為0.1mol/L鹽酸溶液，而兩組分組成的復方制劑（Reserpineandhydrochlorothiazidetablets）使用的溶出介質(zhì)為0.1mol/L鹽酸﹕正丙醇（3﹕2），溶出介質(zhì)中使用了大量的有機溶劑。

33四、漏槽條件

34USP<1088>quantityofmediumusedshouldbenotlessthan3timesthatrequiredtoformasaturatedsolutionofthedrugsubstance.<1092>sinkconditions,definedasthevolumeofmediumatleastthreetimesthatrequiredinordertoformasaturatedsolutionofdrugsubstance.BP(SCIE.DissolutionTestingofSolidOralDosageForms)"Sinkconditions"normallyoccurinavolumeofdissolutionmediumthatisatleast3to10timesthesaturationvolume.

35BP2009(AppendixXIIB.Dissolution)Ifpossible,sinkconditionsaremaintainedthroughoutthetest.USP<1087>Ifpossible,sinkconditionsshouldbemaintainedthroughoutthetestUSP<1092>Amediumthatfailstoprovidesinkconditionsmaybeacceptableifitisshowntobemorediscriminatingorotherwiseappropriatelyjustified.

36五、溶出度標準片（校正片）的簡單介紹

371970年代：科學家們發(fā)現(xiàn)不同儀器之間的溶出度試驗結(jié)果差異很大，USP和FDA開始推動溶出度試驗方法的標準化工作。1975年：USP開始研制溶出度校正片

381975年USP開始研制溶出度校正片潑尼松片（Prednisone，Disintegrating)呋喃妥英–現(xiàn)已取消水楊酸片（SalicylicAcid，Non-disintegrating)馬來酸氯苯那敏緩釋片（ChlorpheniramineMaleateExtended-ReleaseTabletsRS）

391985年：中國藥典收載溶出度試驗法1985年：第一批水楊酸校正片

40關(guān)于“校正片”的名稱“校正片”一詞源于對美國藥典會“Calibrator”的翻譯。根據(jù)ISO對校正物質(zhì)(Calibrator)的定義和規(guī)定，USP決定取消校正片這一名稱，最新批次的崩解型潑尼松片已經(jīng)不使用“校正片”的名稱，并且由儀器校正用途修訂為性能確認試驗用USPPrednisoneTabletsReferenceStandards(PerformanceVerificationTablet,Disintegrating)

41USP認為校正片是命名失誤水楊酸片和潑尼松片不能對儀器進行校正從100103-200610批起，水楊酸校正片的正式名稱修訂為“水楊酸溶出度標準片”。為避免在水楊酸片名稱轉(zhuǎn)換過程中出現(xiàn)混亂，本批水楊酸片的標簽和說明書中仍然保留了“校正片”的字樣，用括號標示，以方便過渡期用戶的識別和使用。

42USP溶出度標準片（校正片）水楊酸片（自2009年12月1日起，USP水楊酸片標準品不再被要求用于USP裝置1和2的性能確認測試。）

43USP溶出度標準片（校正片）

44USP溶出度標準片（校正片）

45六、光纖藥物溶出度實時測定儀

46溶出度試驗儀

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48流池法溶出度儀

49將克服目前溶出度測定儀器和方法存在的不足：①減輕勞動強度；②提高分析測試精密度；③過程分析提高藥物質(zhì)量控制水平；④擴大應(yīng)用領(lǐng)域。光纖藥物溶出度實時測定儀

50光纖藥物溶出度實時測定儀hanson公司未量產(chǎn)

51Schematicofafiber-opticdissolutionsystemResultsofdissolutiontestingofdrugPusingthefiber-opticdissolutionsystemandanoff-lineUVmethod.Schematicofafiber-opticprobe

52光纖藥物溶出度實時測定儀

53藥物測定結(jié)果與藥典方法一致例:水楊酸校正片及鹽酸多西環(huán)素片F(xiàn)ODT與取樣分析數(shù)據(jù)比較

54儀器檢測原理簡圖A=ECl※使用不同規(guī)格的探頭※

55監(jiān)測水楊酸標準片溶出曲線

56實時顯示溶出的全過程

57了解溶出真實情況

58同一廠家不同批號樣品溶出情況

59適用領(lǐng)域⑴、為快速釋藥制劑及緩/控釋制劑,提供最佳測量工具⑵、用于溶出度方法學研究等領(lǐng)域。藥物制劑穩(wěn)定性研究⑶、制藥工藝研究：用于制劑配方的研究及考查生產(chǎn)工藝水平,提供實時過程的全部信息⑷、藥檢：過程分析提高質(zhì)量控制的水平

60七、f2因子法等對口服固體制劑的評價

61人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍消化道各器官變化范圍胃pH1.2-7.6表面張力(dyne/cm2)35-50胃液體積(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7收縮壓(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17液體流速(ml/min)0-2

62轉(zhuǎn)籃法和槳法以及轉(zhuǎn)速是模擬胃部和小腸的蠕動。消化道內(nèi)的體液，可通常采用以下四種溶出介質(zhì)來涵蓋：(1)pH=1.2的溶液；(2)pH=4.0醋酸鹽緩沖液；(3)pH=6.8磷酸鹽緩沖液。(4)水

63一個優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的溶出裝置和轉(zhuǎn)速的條件下（這些參數(shù)也需進行詳盡的研究和論證），在四種溶出介質(zhì)中均應(yīng)有一定的溶出，這樣就可保證該藥品用于人體時，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，均有一定的溶出或釋放，即對于任何體質(zhì)的患者均有一定的療效。

64對于生物等效性的評價，體外溶出度試驗在各種溶出介質(zhì)中進行，在嚴格的溶出度試驗條件下（如低轉(zhuǎn)速）的相互比較，是極其重要的。比較得越全面、相關(guān)性就越強，生物等效性就越顯著。在確保了各種體外溶出條件下的一致性后，便可大大提高生物等效性的成功率！針對體外溶出試驗，越是能具有“較高的、一定的”溶出曲線的藥物，在各種人群體內(nèi)的生物利用度就越高。

65f1區(qū)分因子(differencefactor)f2相似因子(similarityfactor)

66FDA相關(guān)文件Forcurvestobeconsideredsimilar,f1valuesshouldbecloseto0,andf2valueshouldbecloseto100.Generally,f1valuesupto15(0-15)andf2valuesgreaterthan50(50-100)ensuresamenessorequivalenceofthetwocurvesand,thus,oftheperformanceofthetest(postchange)andreference(prechange)products.

67FDA相關(guān)文件Thedissolutionmeasurementsofthetestandrferencebatchesshouldbemadeunderexactlythesameconditions.Thedissolutiontimepointsforboththeprofilesshouldbethesame(e.g.,15,30,45,60minutes).Onlyonemeasurementshouldbeconsideredafter85%dissolutionofboththeproducts.Toallowuseofmeandata,thepercentcoefficientofvariationattheearliertimepoints(e.g.,15minutes)shouldnotbemorethan20%,andatothertimepointsshouldnotbemorethan10%.

68EMEA相關(guān)文件TheevaluationofsimilarityisbasedontheconditionsofAminimumofthreetimepoints(zeroexcluded)12individualvaluesforeverytimepointforeachformulationnotmorethanonemeanvalueof＞85%dissolvedforeachformulationthatthestandarddeviationofthemeanofanyproductshouldbelessthan10%fromsecondtolasttimepoint.Anf2valuebetween50and100suggeststhatthetwodissolutionprofilesaresimilar.Incaseswheremorethan85%ofthedrugaredissolvedwithin15minutes,dissolutionprofilesmaybeacceptedassimilarwithoutfurthermathematicalevaluation

69EMEA相關(guān)文件Thesimilarityshouldbejustifiedbydissolutionprofiles,coveringatleastthreetimepoints,attainedatthreedifferentbuffers(normallypHrange1-6.8;incaseswhereitisconsiderednecessarypHrange1-8).InthecaseofadrugorexcipientsthatareinsensitivetopH,profilesfromonlytwobuffersystemsarerequired

70FDA相關(guān)文件DissolutiontestshouldbecarryoutinUSPApparatusⅠat100rpmorApparatusⅡat50rpmusing900mlofthefollowingdissolutionmedia:(1)0.1NHClorSimulatedGastricFluidUSPwithoutenzymes;(2)apH4.5buffer;and(3)apH6.8bufferorSimulatedIntestinalFluidUSPwithoutenzymes.Forcapsulesandtabletswithgelatincoating,SimulatedGastricandIntestinalFluidUSP(withoutenzymes)canbeused.

71日本“薬品品質(zhì)再評価”(1)pH=1.2溶液（取氯化鈉2.0g，加水適量使溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000ml，即得）。(2)pH=4.0醋酸鹽緩沖液(3)pH=6.8磷酸鹽緩沖液(4)水

72卡馬西平片尼群地平片

73對乙酰氨基酚片在不同介質(zhì)中溶出曲線pH5.8磷酸鹽緩沖液pH6.8磷酸鹽緩沖液水pH1.0鹽酸溶液

74甲巰咪唑片在不同介質(zhì)中的溶出曲線pH1.0鹽酸溶液pH4.5醋酸鹽緩沖液pH6.8磷酸鹽緩沖液水

75謝謝!