幾丁質(zhì)酶抑制化合物研究進(jìn)展幾丁質(zhì)酶抑制化合物研究進(jìn)展

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1、幾丁質(zhì)酶抑制化合物研究進(jìn)展幾丁質(zhì)酶抑制化合物研究進(jìn)展【摘要】幾丁質(zhì)酶抑制化合物作為一種可開發(fā)成具有新型作用靶標(biāo)的生物農(nóng)藥早已引起國內(nèi)外生物學(xué)家地廣泛關(guān)注。近年發(fā)現(xiàn)幾丁質(zhì)酶抑制劑allosamidin對(duì)哮喘病具有一定療效，為幾丁質(zhì)酶抑制化合物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了一定的基礎(chǔ)。本文就幾丁質(zhì)酶抑制化合物的種類、抑制機(jī)制，幾丁質(zhì)酶抑制化合物活性測定方法以及相關(guān)研究領(lǐng)域的發(fā)展前景等做一綜述。【關(guān)鍵詞】幾丁質(zhì)酶抑制化合物抑制機(jī)制AdvancesinchitinaseinhibitorsABSTRACTAsakindofnovelpesticides,chitinaseinhibitorsh

2、aveattractedmanybiologists′interest.Itidin,hadcertaintherapeuticefficacytoasthma,edicaldomain.ThispaperintroducesseveralchitinaseinhibitorsandthEirrepressionmechanism,activitydeterminationmethodsandlooksforentoftherelatedresearchterritory.KEYA(R=H)結(jié)構(gòu)應(yīng)用，這刺激了人們繼續(xù)篩選更經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的幾丁質(zhì)酶抑制化合物。(2)Allosamid

3、in的衍生物在對(duì)allosamidin進(jìn)行深入研究的同時(shí)，有人又在allosamidin產(chǎn)生菌的菌絲體中篩選到了對(duì)酵母幾丁質(zhì)酶具有強(qiáng)烈抑制作用的化合物demethylallosamidin(DMA)，它能強(qiáng)烈地抑制酵母幾丁質(zhì)酶的活性，影響酵母細(xì)胞的分裂［3］。對(duì)產(chǎn)生菌代謝途徑進(jìn)行深入研究時(shí)發(fā)現(xiàn)DMA是allosamidin生物合成中間體［5］。它們在結(jié)構(gòu)上的差別主要在于R基團(tuán)的不同，allosamidin的R基團(tuán)為CH3，DMA的R為H原子［3］(圖1)。DMA對(duì)酵母幾丁質(zhì)酶的抑制活性比allosamidin強(qiáng)，但它們對(duì)昆蟲幾丁質(zhì)酶幾乎具有相同的抑制活性［17］。1991年Ni

4、shimoto等用白念珠菌幾丁質(zhì)酶作為靶標(biāo)來篩選幾丁質(zhì)酶抑制劑時(shí)，在鏈霉菌SA684菌株的菌絲提取物中又篩選到另外兩種allosamidin的衍生物：glucoallosalosamidinA、B［18］，它們對(duì)多種來源的幾丁質(zhì)酶同樣具有抑制活性。這對(duì)設(shè)計(jì)新型結(jié)構(gòu)的幾丁質(zhì)酶抑制化合物提供了重要的參考。3.2肽類幾丁質(zhì)酶抑制化合物(1)CI4CI4是Izumida等在海洋假單胞菌IZ208中分離出的一種由精氨酸和脯氨酸構(gòu)成的環(huán)二肽幾丁質(zhì)酶抑制化合物［19］(圖2)。CI4能夠抑制酵母子母細(xì)胞的分離，并能阻止人類病原真菌白念珠菌向能夠侵染人的形式的轉(zhuǎn)變［20］。與allos

5、amidin相比，CI4對(duì)多數(shù)幾丁質(zhì)酶抑制作用較低，但由于CI4與幾丁質(zhì)酶相互作用的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較容易弄清楚，所以CI4是進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化的非常有用的支架結(jié)構(gòu)［7］。(2)Argifin和argadinArgifin是Omura等從真菌Gliocladiumsp.FTD0688的培養(yǎng)液中分離出的幾丁質(zhì)酶抑制化合物，Nomega(Nmethylcarbamoyl)LarginylNmethylLphenyalanylβLaspartylβLaspartylDalanyl構(gòu)成的環(huán)五肽的幾丁質(zhì)酶抑制化合物［21］(圖3)。Argifin是首先從真菌

6、的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的幾丁質(zhì)酶抑制化合物，并以依賴劑量的方式抑制幾丁質(zhì)酶的活性，它能通過抑制蟑螂幾丁質(zhì)酶活性阻止蟑螂蛻皮［21］，對(duì)幾丁質(zhì)酶的抑制活性比allosamidin圖2CI4結(jié)構(gòu)弱，但作為一種在結(jié)構(gòu)上與糖類化合物完全不同的幾丁質(zhì)酶抑制化合物，argifin對(duì)抑制機(jī)制的深入研究具有非常重要的價(jià)值。Argadin是Arai等在真菌Clonostachyssp.FO7314菌株的代謝產(chǎn)物中分離到的一種新型幾丁質(zhì)酶抑制化合物［22］。Argadin的結(jié)構(gòu)與Argifin非常相似，為NomegaacetylLarginylDprolylhomoserylhisti

7、dylL2aminoadipyl構(gòu)成的環(huán)五肽化合物(圖4)。Argadin也能通過抑制蟑螂幾丁質(zhì)酶活性，阻止其幼蟲蛻皮［21］。結(jié)構(gòu)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)argadin與argifin均與幾丁質(zhì)酶Asp142和Glu144相互作用，這兩個(gè)氨基酸是18家族幾丁質(zhì)酶催化活性中心非常保守的氨基酸序列。Argadin與酶活性中心的結(jié)合比argifin更加緊密，形成的復(fù)合物的構(gòu)象也更為穩(wěn)定，所以argadin對(duì)幾丁質(zhì)酶抑制活性比argifin更強(qiáng)，甚至比allosamidin具有更強(qiáng)的幾丁質(zhì)酶抑制活性［8］