幾丁質酶抑制化合物研究進展幾丁質酶抑制化合物研究

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1、幾丁質酶抑制化合物研究進展幾丁質酶抑制化合物研究【摘要】幾丁質酶抑制化合物作為一種可開發(fā)成具有新型作用靶標的生物農藥早已引起國內外生物學家地廣泛關注。近年發(fā)現幾丁質酶抑制劑allosamidin對哮喘病具有一定療效，為幾丁質酶抑制化合物在醫(yī)學領域的應用奠定了一定的基礎。本文就幾丁質酶抑制化合物的種類、抑制機制，幾丁質酶抑制化合物活性測定方法以及相關研究領域的發(fā)展前景等做一綜述?！娟P鍵詞】幾丁質酶抑制化合物抑制機制AdvancesinchitinaseinhibitorsABSTRACTAsakindofnovelpesticides,chitinase

2、inhibitorshaveattractedmanybiologists′interest.Itidin,hadcertaintherapeuticefficacytoasthma,edicaldomain.Thispaperintroducesseveralchitinaseinhibitorsandtheirrepressionmechanism,activitydeterminationmethodsandlooksforentoftherelatedresearchterritory.KEYA(R=H)結構應用，這刺激了人們繼續(xù)篩選更經濟、實

3、用的幾丁質酶抑制化合物。(2)Allosamidin的衍生物在對allosamidin進行深入研究的同時，有人又在allosamidin產生菌的菌絲體中篩選到了對酵母幾丁質酶具有強烈抑制作用的化合物demethylallosamidin(DMA)，它能強烈地抑制酵母幾丁質酶的活性，影響酵母細胞的分裂［3］。對產生菌代謝途徑進行深入研究時發(fā)現DMA是allosamidin生物合成中間體［5］。它們在結構上的差別主要在于R基團的不同，allosamidin的R基團為CH3，DMA的R為H原子［3］(圖1)。DMA對酵母幾丁質酶的抑制活性比allosamid

4、in強，但它們對昆蟲幾丁質酶幾乎具有相同的抑制活性［17］。1991年Nishimoto等用白念珠菌幾丁質酶作為靶標來篩選幾丁質酶抑制劑時，在鏈霉菌SA684菌株的菌絲提取物中又篩選到另外兩種allosamidin的衍生物：glucoallosalosamidinA、B［18］，它們對多種的幾丁質酶同樣具有抑制活性。這對設計新型結構的幾丁質酶抑制化合物提供了重要的參考。3.2肽類幾丁質酶抑制化合物(1)CI4CI4是Izumida等在海洋假單胞菌IZ208中分離出的一種由精氨酸和脯氨酸構成的環(huán)二肽幾丁質酶抑制化合物［19］(圖2)。CI4能夠抑

5、制酵母子母細胞的分離，并能阻止人類病原真菌白念珠菌向能夠侵染人的形式的轉變［20］。與allosamidin相比，CI4對多數幾丁質酶抑制作用較低，但由于CI4與幾丁質酶相互作用的化學結構比較容易弄清楚，所以CI4是進一步結構優(yōu)化的非常有用的支架結構［7］。(2)Argifin和argadinArgifin是Omura等從真菌Gliocladiumsp.FTD0688的培養(yǎng)液中分離出的幾丁質酶抑制化合物，Nomega(Nmethylcarbamoyl)LarginylNmethylLphenyalanylβLasparty

6、lβLaspartylDalanyl構成的環(huán)五肽的幾丁質酶抑制化合物［21］(圖3)。Argifin是首先從真菌的代謝產物中發(fā)現的幾丁質酶抑制化合物，并以依賴劑量的方式抑制幾丁質酶的活性，它能通過抑制蟑螂幾丁質酶活性阻止蟑螂蛻皮［21］，對幾丁質酶的抑制活性比allosamidin圖2CI4結構弱，但作為一種在結構上與糖類化合物完全不同的幾丁質酶抑制化合物，argifin對抑制機制的深入研究具有非常重要的價值。Argadin是Arai等在真菌Clonostachyssp.FO7314菌株的代謝產物中分離到的一種新型幾丁質酶抑制化合物［22

7、］。Argadin的結構與Argifin非常相似，為NomegaacetylLarginylDprolylhomoserylhistidylL2aminoadipyl構成的環(huán)五肽化合物(圖4)。Argadin也能通過抑制蟑螂幾丁質酶活性，阻止其幼蟲蛻皮［21］。結構學研究發(fā)現argadin與argifin均與幾丁質酶Asp142和Glu144相互作用，這兩個氨基酸是18家族幾丁質酶催化活性中心非常保守的氨基酸序列。Argadin與酶活性中心的結合比argifin更加緊密，形成的復合物的構象也更為穩(wěn)定，所以argadin對幾丁質酶抑制

8、活性比argifin更強，甚至比allosamidin具有更強的幾丁質酶抑制活性［8］。3.3