抗腫瘤血管生成中藥的研究進(jìn)展

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1、抗腫瘤血管生成中藥的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】抗腫瘤血管生成；中藥；綜述自1971年Folkman[1]首次提出腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移具有血管依賴性之后,腫瘤血管生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)機(jī)制和抗血管生成在腫瘤治療中的意義得到廣泛關(guān)注。目前,國(guó)內(nèi)對(duì)抗腫瘤血管生成中藥的研究方興未艾,筆者就此作一綜述?！　?腫瘤與血管生成腫瘤的生長(zhǎng)依賴于血管的生成,只有當(dāng)大量的腫瘤相關(guān)血管長(zhǎng)入腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)部,才能促使腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；反之,腫瘤生長(zhǎng)將受到明顯限制,腫瘤細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)凋亡或壞死。因此,腫瘤的生長(zhǎng)包括了兩個(gè)不同的階段,即從無(wú)血管的緩慢生長(zhǎng)階段轉(zhuǎn)變成有血管的快速增殖階段,血管生成使

2、腫瘤獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),是促成上述轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。惡性腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因,它是一個(gè)由多分子參與的腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞間相互作用的復(fù)雜的多階段過(guò)程,在這一過(guò)程的起始及終末階段血管生成發(fā)揮著重要作用[3]。另外,對(duì)腫瘤組織微血管密度(microvesseldensity,MVD)的測(cè)定有助于腫瘤的診斷及預(yù)后判斷[4]。腫瘤血管生成是在特定時(shí)段、特定環(huán)境下,由內(nèi)外因素引起的一種由一系列細(xì)胞因子介導(dǎo)的瀑布式生化反應(yīng)過(guò)程[5]。在這一過(guò)程中,血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子起著重要作用,即血管調(diào)控平衡學(xué)說(shuō)(angioge

3、nicsan提出可以通過(guò)抑制血管生成來(lái)治療惡性腫瘤,目前抗血管生成已經(jīng)成為腫瘤治療的新策略之一?！　?抗腫瘤血管生成中藥抗血管生成療法(anti-angiogenesistherapy)是通過(guò)防止和抑制腫瘤新血管的生成,阻止腫瘤原發(fā)灶和微轉(zhuǎn)移灶向血管生成表型轉(zhuǎn)換,限制腫瘤生長(zhǎng)。近年來(lái),隨著對(duì)腫瘤血管生成機(jī)制研究的不斷深入,抗血管生成藥物也得以快速研發(fā),其中對(duì)天然藥物及其組分的研究占有相當(dāng)大的比例,中藥由此成為研究的重點(diǎn)?！　?.1單味中藥的研究　　澤瀉通常作為利水滲濕藥物被應(yīng)用于中醫(yī)臨床。最近實(shí)驗(yàn)研究表明,它可以抑制雞胚尿囊膜(chickc

4、horiollantoicmembrane,CAM)的血管生成,而且可以使已生成的血管形態(tài)發(fā)生改變[8]。郁金為姜黃科植物的干燥塊根,其水蒸氣蒸餾提取液對(duì)人胃癌裸鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用,可以下調(diào)瘤灶中VEGF的表達(dá),降低腫瘤病灶內(nèi)的MVD[9]。實(shí)驗(yàn)研究表明,多種促血管生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合均依賴類肝素蛋白多糖(heparansulfateproteoglycan,HSPG)的中介。白及可以通過(guò)與HSPG競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血管生長(zhǎng)因子或干擾HSPG的中介作用而影響血管生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合,從而發(fā)揮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用,并且抑制強(qiáng)度

5、與白及的劑量成正比[10]。有學(xué)者將血管增生,由此表明,槲皮素具有抑制VEGF和bFGF的促血管生成作用。其機(jī)制在于槲皮素可通過(guò)抑制HUVEC的DNA合成和細(xì)胞分裂,阻滯細(xì)胞于S/G2期,從而抑制HUVEC的增殖[17]。青蒿琥酯(artesunate)是倍半萜內(nèi)酯類化合物青蒿素(artemisinin)的水溶性衍生物,臨床用于治療腦型瘧疾和惡性瘧疾等。青蒿素類藥物的抑瘤活性在整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已得到確證。近期體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),該藥對(duì)HUVEC的增殖、遷移和小管形成三個(gè)環(huán)節(jié)均有較強(qiáng)的抑制作用。在人卵巢癌裸鼠移植瘤模型中,青蒿琥酯能明顯地抑制移植瘤的

6、血管增生,下調(diào)腫瘤細(xì)胞分泌VEGF及其受體KDR/flk-l[18]?？鄥⑺?、莪術(shù)油、薏苡仁這三種注射劑是目前腫瘤臨床常用藥物,通過(guò)小鼠S180移植瘤模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),它們均可不同程度地抑制腫瘤血管生成,降低腫瘤組織的MVD,其作用機(jī)理在于抑制瘤體內(nèi)VEGF和bFGF的表達(dá)[19]。對(duì)鯊魚軟骨抗腫瘤作用的研究早在20世紀(jì)80年代就已經(jīng)開始,臨床效果明顯。我國(guó)學(xué)者以東海鯨鯊軟骨為原料,得到鯊魚軟骨血管生成抑制因子-l(SCAIF-1),分子量為18kD,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,它對(duì)原代培養(yǎng)的VEC生長(zhǎng)增殖及運(yùn)動(dòng)遷移具有明顯的抑制效應(yīng),能夠抑制CAM的血

7、管生成,對(duì)VEC遷移的抑制效應(yīng)要比小牛軟骨血管生成抑制因子強(qiáng)10倍左右。提示SCAIF-l為純度較高的軟骨血管生成抑制因子,能在細(xì)胞和整體水平抑制新血管的生成[20]。蝎毒作為一種傳統(tǒng)中藥被用來(lái)治療多種疾病,它具有止痛、抗癲癇、抗腫瘤、纖溶等作用。有研究者從東亞鉗蝎蝎毒中提取了一種多肽提取物PESV(peptideextractfromscorpionvenom),它含有50～60個(gè)氨基酸。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示,PESV能夠抑制裸鼠肝癌和胃癌的生長(zhǎng),但體外研究表明它并不能直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),PESV能夠明顯抑制VEC的生長(zhǎng),并且

8、可以誘導(dǎo)VEC發(fā)生凋亡,凋亡相關(guān)基因Bcl-2和Bax的表達(dá)也發(fā)生相應(yīng)改變,這說(shuō)明PESV主要通過(guò)抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制發(fā)揮其抗血管生成作用[21]。三氧化二砷(As2O3)最