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1、內(nèi)皮抑素和血管抑素抑制類風濕關節(jié)炎血管發(fā)生的研究【摘要】血管發(fā)生在類風濕關節(jié)炎的病理過程中起著重要的作用。內(nèi)皮抑素(ES)和血管抑素(AG)是內(nèi)源性血管發(fā)生抑制劑，能特異地抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移、并誘導內(nèi)皮細胞凋亡，從而發(fā)揮抗血管發(fā)生的作用。本文就它們的結(jié)構(gòu)、作用機制以及對RA血管發(fā)生的影響進行綜述?！娟P鍵詞】血管發(fā)生；類風濕關節(jié)炎；內(nèi)皮抑素；血管抑素類風濕性關節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)病理變化為持續(xù)性滑膜炎及血管翳形成，尤其依賴于廣泛的新生血管網(wǎng)的形成。血管翳具有類似于腫瘤組織的特性，它可侵蝕關節(jié)軟骨和骨組織，最終
2、導致關節(jié)功能喪失。臨床研究證實類風濕性關節(jié)炎關節(jié)內(nèi)新生血管增生的程度與患者的病情及滑膜增生的程度呈正比。有學者認為，在類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病過程中，血管發(fā)生出現(xiàn)得很早，甚至在炎癥特異的臨床征象和組織學征象出現(xiàn)以前就有了。動物實驗證明如果有效地抑制血管翳新生血管生成，則可緩解實驗性關節(jié)炎，這為臨床防治類風濕性關節(jié)炎提供了新思路。2002年日本TomohisaSekimoto博士就首先提出了直接抑制血管生成可以治療類風濕關節(jié)炎的觀點。Douglas[1]等也認為抑制血管生成是類風濕關節(jié)炎的一個潛在的治療靶點。血管生成抑素和內(nèi)皮細胞抑素是大分子蛋白前體的酶
3、解片段，也是目前研究得較多的內(nèi)源性血管生成抑制因子，對類風濕關節(jié)炎血管發(fā)生具有重要意義。1RA血管發(fā)生血管發(fā)生是造成滑膜炎、血管翳、骨和軟骨破壞的主要原因。血管發(fā)生(angiogenesis)是指在原有血管基礎上，通過“分支”或“萌芽”形成新的以毛細血管為主的血管系統(tǒng)的過程。血管發(fā)生是一個由促血管生成和抑制血管生成因子共同調(diào)控的復雜過程[2]。促血管生長因子包括成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血管生成素(angiogenin)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、間質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、
4、血管生成素-1(Ang-1)、白細胞介素-8(IL-8)等；而抑制血管生成因子包括γ-干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-12(IL-12)、組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、血小板第4因子(PF-4)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、血管抑素(angiostatin)等，其中以內(nèi)皮抑素、血管抑素功能最強[3]。2內(nèi)皮抑素(endostatin，ES)2.1ES和結(jié)構(gòu):ES是1997年美國哈佛大學O’Reilly等[4]從鼠血管內(nèi)皮細胞瘤(EOMA)中分離和提純出來的一種多肽，分子量為20kD，經(jīng)氨基酸序列分析提示，ES
5、為ⅩⅧ型膠原C-末端非膠原區(qū)(NC)的184個氨基酸片斷(132AA-315AA)。在ES的序列中還存在由N端1、3、11三個組氨酸殘基和76位的天門冬氨酸殘基構(gòu)成的鋅離子結(jié)合位點，可能與其種族特異性有關。在ES表面有一個由11個精氨酸殘基組成的區(qū)域，被認為是ES與肝素高親和結(jié)合的位點，通過這一位點對抗促血管生成因子與肝素的結(jié)合，從而抑制血管的生成。2.2ES對RA血管發(fā)生的影響:血管發(fā)生是類風濕關節(jié)炎的重要病理過程，也是造成關節(jié)破壞的主要原因，抑制關節(jié)內(nèi)的血管發(fā)生有可能成為治療RA的潛在靶點。ES是目前發(fā)現(xiàn)活性的最強的內(nèi)源性抗血管生成因子[5-6
6、]，對血管發(fā)生具有明顯的抑制作用，其主要機制在于它通過特異性作用于新生血管的內(nèi)皮細胞,并抑制VEGF等血管生長因子，從而抑制內(nèi)皮細胞的增殖與遷移，同時誘導其凋亡，發(fā)揮抗血管生成作用。周潤華等[5]將ES研磨成粉處理佐劑性關節(jié)炎大鼠模型，以小劑量ES治療組終濃為2.5mg/(kg·d)，大劑量ES治療組終濃度為10mg/(kg·d)的劑量，分別加入2-4mL生理鹽水灌服。他們發(fā)現(xiàn)小劑量和大劑量ES治療組大鼠關節(jié)滑膜均無明顯腫脹等炎癥表現(xiàn)，模型對照組關節(jié)滑膜增厚的炎癥現(xiàn)象明顯。與模型對照組相比，正常對照組、小劑量及大劑量ES治療組血管內(nèi)皮細胞生長因子(
7、VEDF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達均降低，且下降幅度與ES的濃度呈正相關。此研究結(jié)果說明ES可以通過下調(diào)VEDF表達、抑制MMP活性來抑制血管發(fā)生。夏麗娟等[7]對佐劑性關節(jié)炎大鼠皮下注射給予不同劑量的重組人ES(1.25、2.5、5mg/kg)，連續(xù)7d，對照組于10天給予氨甲喋呤(Methotrexate，MTX，1.0mg/kg)。重組人ES各劑量組能明顯抑制AA大鼠的繼發(fā)性足腫脹，重組人ES各劑量組可不同程度減少AA大鼠關節(jié)滑膜組織高表達的VEGF，還可使滑膜組織的微血管密度減少。重組人ES可
8、顯著抑制AA大鼠滑膜組織VEGF的表達及微血管密度，該作用可能與抑制血管翳的生成及減少滑膜細胞表面VEGF的表達有關。由此
