內(nèi)皮抑素和血管抑素抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管發(fā)生的研究進(jìn)展

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1、內(nèi)皮抑素和血管抑素抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管發(fā)生的研究進(jìn)展【摘要】血管發(fā)生在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理過程中起著重要的作用。內(nèi)皮抑素(ES)和血管抑素(AG)是內(nèi)源性血管發(fā)生抑制劑，能特異地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移、并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗血管發(fā)生的作用。本文就它們的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制以及對RA血管發(fā)生的影響進(jìn)行綜述?！娟P(guān)鍵詞】血管發(fā)生；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；內(nèi)皮抑素；血管抑素類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)病理變化為持續(xù)性滑膜炎及血管翳形成，尤其依賴于廣泛的新生血管網(wǎng)的形成。血管翳具有類似于腫瘤組織的特性，它可侵蝕關(guān)節(jié)軟骨和骨組織，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失。臨床研究

2、證實(shí)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)內(nèi)新生血管增生的程度與患者的病情及滑膜增生的程度呈正比。有學(xué)者認(rèn)為，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中，血管發(fā)生出現(xiàn)得很早，甚至在炎癥特異的臨床征象和組織學(xué)征象出現(xiàn)以前就有了。動物實(shí)驗(yàn)證明如果有效地抑制血管翳新生血管生成，則可緩解實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎，這為臨床防治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎提供了新思路。2002年日本TomohisaSekimoto博士就首先提出了直接抑制血管生成可以治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的觀點(diǎn)。Douglas[1]等也認(rèn)為抑制血管生成是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一個潛在的治療靶點(diǎn)。血管生成抑素和內(nèi)皮細(xì)胞抑素是大分子蛋白前體的酶解片段，也是目前研究得較多的內(nèi)源性血管生成抑制因子，對類

3、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管發(fā)生具有重要意義。1RA血管發(fā)生血管發(fā)生是造成滑膜炎、血管翳、骨和軟骨破壞的主要原因。血管發(fā)生(angiogenesis)是指在原有血管基礎(chǔ)上，通過“分支”或“萌芽”形成新的以毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng)的過程。血管發(fā)生是一個由促血管生成和抑制血管生成因子共同調(diào)控的復(fù)雜過程[2]。促血管生長因子包括成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血管生成素(angiogenin)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、間質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、血管生成素-1(Ang-1)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等；而抑制血管生成因子包括γ-

4、干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、血小板第4因子(PF-4)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、血管抑素(angiostatin)等，其中以內(nèi)皮抑素、血管抑素功能最強(qiáng)[3]。2內(nèi)皮抑素(endostatin，ES)2.1ES和結(jié)構(gòu):ES是1997年美國哈佛大學(xué)O’Reilly等[4]從鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤(EOMA)中分離和提純出來的一種多肽，分子量為20kD，經(jīng)氨基酸序列分析提示，ES為ⅩⅧ型膠原C-末端非膠原區(qū)(NC)的184個氨基酸片斷(132AA-315AA)。在ES的序列中還存在由N端1、3

5、、11三個組氨酸殘基和76位的天門冬氨酸殘基構(gòu)成的鋅離子結(jié)合位點(diǎn)，可能與其種族特異性有關(guān)。在ES表面有一個由11個精氨酸殘基組成的區(qū)域，被認(rèn)為是ES與肝素高親和結(jié)合的位點(diǎn)，通過這一位點(diǎn)對抗促血管生成因子與肝素的結(jié)合，從而抑制血管的生成。2.2ES對RA血管發(fā)生的影響:血管發(fā)生是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要病理過程，也是造成關(guān)節(jié)破壞的主要原因，抑制關(guān)節(jié)內(nèi)的血管發(fā)生有可能成為治療RA的潛在靶點(diǎn)。ES是目前發(fā)現(xiàn)活性的最強(qiáng)的內(nèi)源性抗血管生成因子[5-6]，對血管發(fā)生具有明顯的抑制作用，其主要機(jī)制在于它通過特異性作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞,并抑制VEGF等血管生長因子，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，

6、同時誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗血管生成作用。周潤華等[5]將ES研磨成粉處理佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型，以小劑量ES治療組終濃為2.5mg/(kg·d)，大劑量ES治療組終濃度為10mg/(kg·d)的劑量，分別加入2-4mL生理鹽水灌服。他們發(fā)現(xiàn)小劑量和大劑量ES治療組大鼠關(guān)節(jié)滑膜均無明顯腫脹等炎癥表現(xiàn)，模型對照組關(guān)節(jié)滑膜增厚的炎癥現(xiàn)象明顯。與模型對照組相比，正常對照組、小劑量及大劑量ES治療組血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEDF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)均降低，且下降幅度與ES的濃度呈正相關(guān)。此研究結(jié)果說明ES可以通過下調(diào)VEDF表達(dá)、抑制MMP

7、活性來抑制血管發(fā)生。夏麗娟等[7]對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠皮下注射給予不同劑量的重組人ES(1.25、2.5、5mg/kg)，連續(xù)7d，對照組于10天給予氨甲喋呤(Methotrexate，MTX，1.0mg/kg)。重組人ES各劑量組能明顯抑制AA大鼠的繼發(fā)性足腫脹，重組人ES各劑量組可不同程度減少AA大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織高表達(dá)的VEGF，還可使滑膜組織的微血管密度減少。重組人ES可顯著抑制AA大鼠滑膜組織VEGF的表達(dá)及微血管密度，該作用可能與抑制血管翳的生成及減少滑膜細(xì)胞表面VEGF的表達(dá)有關(guān)。