資源描述：
《缺氧與肝癌多藥耐藥的研究進展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、缺氧與肝癌多藥耐藥的研究進展【關(guān)鍵詞】缺氧；肝癌；多藥耐藥腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(multipledrugresistance,MDR)是指腫瘤細(xì)胞接觸一種抗癌藥物后,不僅對該藥產(chǎn)生耐藥性,對其他結(jié)構(gòu)和作用機制不同的多種抗腫瘤藥物也可產(chǎn)生交叉耐藥性。肝癌是臨床常見的對化療不敏感的惡性腫瘤,研究已證實多藥耐藥是肝癌化療無效或漸失效的主要原因。肝癌多藥耐藥產(chǎn)生存在多種機制，近年來，已有大量文獻對肝癌細(xì)胞缺氧與肝癌MDR的發(fā)生機制、臨床意義等方面展開了深入研究，本文就缺氧與肝癌多藥耐藥作一綜述?！ ?肝癌多藥耐藥產(chǎn)生機制肝癌的MDR產(chǎn)生機制
2、復(fù)雜，主要有以下幾個方面：(1)P170糖蛋白(P-gP)P-gP由7號染色體上的多藥耐藥基因1(MultidrugResistanceGenel，MDR1)編碼的糖蛋白，它是一種相對分子量為170KD、具有能量依賴性“藥泵”功能的跨膜糖蛋白，屬于ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族成員，其能將細(xì)胞內(nèi)帶陽性電荷的親脂類化療藥物逆濃度泵至細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)化療藥物達不到有效作用濃度而產(chǎn)生耐藥性［1］。(2)多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)1992年，從人小細(xì)胞肺癌耐藥細(xì)胞株H69AR中克隆出MR基因，其編碼的P190蛋白，即多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)，屬AB
3、C跨膜轉(zhuǎn)運蛋白超家族的成員，可介導(dǎo)蒽環(huán)類抗生素、長春生物堿、鬼臼乙叉甙等多種化療藥物自細(xì)胞內(nèi)外排或改變藥物在細(xì)胞內(nèi)的分布而導(dǎo)致MDR［2］。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在對化療不敏感的肝癌等多種惡性腫瘤患者體內(nèi)及體外培養(yǎng)的多種不同組織的惡性腫瘤耐藥細(xì)胞株中，MRP基因或P190蛋白的表達升高［3］。Akan等［4］證明N-乙酰半胱氨酸可以增加人類胚腎細(xì)胞(HEK293)及其轉(zhuǎn)染全長MRP1的293MRP細(xì)胞，而DL-Buthionine(S，R)-sulfoximine(BSO)可以降低其效應(yīng)，由于N-乙酰半胱氨酸是一種谷胱甘肽前體，BSO可以抑制G
4、SH的合成，表明MRP1耐藥性的產(chǎn)生依賴于GSH。MRP1能將帶有負(fù)電荷的藥物泵出細(xì)胞；也參與胞質(zhì)囊泡的運輸，可引起細(xì)胞內(nèi)藥物再分布，使重要的攻擊靶點(如核酶)的藥物減少,形成MDR［5］。(3)肺耐藥蛋白(LRP)LRP是由位于16p13.1.13.2基因編碼的產(chǎn)物，首先發(fā)現(xiàn)于MDR的肺癌細(xì)胞株中，是一種管狀結(jié)構(gòu)的人類的穹隆體蛋白。LRP主要從胞核轉(zhuǎn)運一些P.gP和MRP不能介導(dǎo)的藥物如順鉑、卡鉑、烷化劑等到胞漿，改變細(xì)胞內(nèi)的藥物分布，使藥物遠(yuǎn)離作用靶點，通過核靶點屏蔽機制產(chǎn)生耐藥［6］。(4)調(diào)亡與抗調(diào)亡機制失衡Bcl-2家族是
5、目前最受重視的調(diào)控細(xì)胞凋亡的基因家族。其家族可分為兩大類：凋亡抑制基因如Bcl-2、Bcl-xl、Bc1．a(chǎn)rkova研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用MDR拮抗劑后出現(xiàn)Bcl-2的低水平表達。Perkings［7］等也發(fā)現(xiàn)了在有MDR的類急性白血病細(xì)胞中Bcl-2的過度表達。Klhler等在對119例急性骨髓白血病的早期、后期治療對比中發(fā)現(xiàn)Bcl-2的絕對轉(zhuǎn)錄水平升高。 2肝癌細(xì)胞缺氧及其分子反應(yīng)局部微環(huán)境缺氧在許多實體瘤中是常見現(xiàn)象。腫瘤組織中的氧狀況取決于氧的供給、彌散及氧耗。缺氧主要是由于腫瘤生長迅速，氧的消耗及彌散距離增加；而腫瘤血管往往異常
6、增生、管壁萎陷、血流淤滯、血供不足，因而使得腫瘤區(qū)域氧的供求失衡而相對缺氧。距毛細(xì)血管同樣遠(yuǎn)近的腫瘤組織較正常組織中氧濃度低10～100倍，當(dāng)腫瘤球體直徑達到2009～3009m時其中心氧分壓即下降到很低(缺氧)。而且腫瘤內(nèi)部的缺氧程度是不均一的，通常地，以腫瘤的中央為軸心，缺氧的程度向外漸次減弱，亦即越靠近腫瘤中心缺氧時間越長、缺氧越為嚴(yán)重［8］。肝癌細(xì)胞組織內(nèi)缺氧尤為顯著，肝細(xì)胞癌通常是由慢性肝損傷、肝硬化發(fā)展而來。肝臟的慢性損傷導(dǎo)致肝細(xì)胞性狀的改變繼而引起肝組織硬化，并破壞肝內(nèi)正常的血供系統(tǒng)。肝血供系統(tǒng)的破壞進一步導(dǎo)致肝供血不
7、足、肝組織內(nèi)缺氧。而且，隨著腫瘤細(xì)胞的高度增殖、數(shù)量增多、腫瘤體積增大，也引起肝癌組織內(nèi)更嚴(yán)重的缺氧。機體為對抗這種缺氧的微環(huán)境，會發(fā)生了一系列適應(yīng)性改變，腫瘤細(xì)胞的基因組／蛋白組發(fā)生變異，肝癌表現(xiàn)出某些新的生物學(xué)性狀［9］。肝癌細(xì)胞在缺氧情況下，發(fā)生一系列生化改變適應(yīng)缺氧，包括無氧糖酵解的增強，保護性應(yīng)激蛋白的表達提高等。后者包括一些細(xì)胞因子和生長因子，如促紅細(xì)胞生成素(erythrop-oietin，EPO)、VEGF、糖酵解酶等;轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的改變有AP-1、和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-induciblefactor1，H
8、IF-1)等［10］?！ ?缺氧與肝癌多藥耐藥在肝癌多藥耐藥形成機制中，肝癌細(xì)胞組織缺氧起著十分重要的作用。Zhu等［11］研究表明在缺氧環(huán)境中的HepG2人肝癌細(xì)胞隨著缺氧時間的延長，多藥耐藥相關(guān)基因mdrl、MRP1、LRP的mR
