畢業(yè)設(shè)計(jì)：喜樹(shù)堿類藥物的研究進(jìn)展

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1、喜樹(shù)堿類藥物的研究進(jìn)展【摘要】：本文簡(jiǎn)要綜述了喜樹(shù)堿類藥物的作用機(jī)理、構(gòu)效關(guān)系、劑型研究以及現(xiàn)有喜樹(shù)堿類藥物的優(yōu)劣勢(shì)?！娟P(guān)鍵詞】喜樹(shù)堿是從珙桐科植物喜樹(shù)中提取的五環(huán)類抗腫瘤生物堿。1961開(kāi)始臨床試驗(yàn)，70年代開(kāi)始應(yīng)用于臨床。但由于喜樹(shù)堿的毒副作用大，為了更好的應(yīng)用于臨床，擴(kuò)大用藥范圍，廣大科研工作者經(jīng)過(guò)多年的系統(tǒng)研究，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)出多種喜樹(shù)堿類抗腫瘤藥物及新的劑型?，F(xiàn)將近幾年有關(guān)喜樹(shù)堿藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、生化結(jié)構(gòu)、衍生物、制劑以及新的用途作一簡(jiǎn)要的綜述。1GTPs的抗腫瘤作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶是廣泛存在于

2、生物體內(nèi)的一類必需酶，通過(guò)調(diào)節(jié)超螺旋、連鎖、去連鎖以及核酸解節(jié)作用，影響B(tài)/2拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，其主要分為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ與拓?fù)洚悩?gòu)酶II。相比拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑療效高，抗瘤譜廣，已成為設(shè)計(jì)新型抗腫瘤藥物的重要靶酶。同時(shí)，多種腫瘤細(xì)胞如結(jié)腸癌、宮頸癌、卵巢癌等的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ含量大大高于正常組織，且在C期腫瘤細(xì)胞中活性大幅提高，因此抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的藥物可選擇性抑制增殖期腫瘤細(xì)胞B/2復(fù)制，具有較好的選擇性。研究發(fā)現(xiàn)，GTPs是通過(guò)與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-DNA可裂解復(fù)合物可逆結(jié)合，形成GTPs

3、-拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-DNA三元復(fù)合物，從而穩(wěn)定了可裂解復(fù)合物，形成“路障”，使復(fù)制叉不能進(jìn)行下去，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而GTPs并不能在所有的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ,:,D所有切割位點(diǎn)捕獲可裂解復(fù)合物。!&=?誘導(dǎo)的復(fù)合物除具=,:,D切割位點(diǎn)的共性即$位為=外，還具有堿基偏好性，它強(qiáng)烈傾向于捕獲H$位為I的=,:,D切割位點(diǎn)。當(dāng)H$位是I時(shí)，誘導(dǎo)切割的活性最大，=時(shí)最小，2、!居中。因此，!&=?可能與該堿基發(fā)生作用@&A，且必須藥物、=,:,#、B/2三者同時(shí)具備，!&=?才可產(chǎn)生藥效。2.喜樹(shù)堿結(jié)構(gòu)修飾研究

4、1．1A環(huán)和(或)B環(huán)修飾的喜樹(shù)堿衍生物A環(huán)和(或)B環(huán)(喹啉環(huán))修飾的喜樹(shù)堿衍生物不僅數(shù)量多，而且都具有很好的活性，這一點(diǎn)已經(jīng)被大量的實(shí)踐所證明12引，見(jiàn)圖1，表1。如拓?fù)涮婵?topotecan，7唧)和伊立替康(irinotecan，CPT-11)，它們與母體化合物喜樹(shù)堿相比療效確切，抗瘤譜，“，已在臨床上廣泛應(yīng)用。其他化合物如9一硝基喜樹(shù)堿(mbitecan)，SN38，exatecan，DB一67，karetinecin(BNP-1350)，CKD．602，gimatecan(ST-1

5、481)等，它們的活性也很好，正在進(jìn)行I，Ⅱ，Ⅲ期臨床或臨床前研究。1．2C環(huán)或D環(huán)修飾的喜樹(shù)堿衍生物多數(shù)C環(huán)或D環(huán)修飾的喜樹(shù)堿衍生物無(wú)抗癌活性，說(shuō)明C，D兩環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾不利于喜樹(shù)堿的抗癌活性，這反映了喜樹(shù)堿的吡啶酮羰基在穩(wěn)定TopoI—DNA—CPT三元復(fù)合物中的重要性，見(jiàn)圖2。另有研究表明，A環(huán)中被羥基或硝基取代的同時(shí)在C環(huán)上增加某些基團(tuán)如烷氧基等這類化合物也有較好的活性_7J。有趣的是化合物12有較好的體外活性，它僅在C環(huán)上進(jìn)行了氟代乙酯的取代，化合物13在抑制P338癌細(xì)胞時(shí)保持了與喜樹(shù)

6、堿相同的作用效果。化合物13的活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)平面結(jié)構(gòu)不被破壞時(shí)在C環(huán)t增加取代基是可以接受的。1．3E環(huán)修飾的喜樹(shù)堿衍生物E環(huán)的取代物強(qiáng)調(diào)了保持喜樹(shù)堿活性的特定結(jié)構(gòu)的重要性，見(jiàn)圖3。首先是a一羥基內(nèi)酯對(duì)抑制TopoI和體內(nèi)活性的重要性。在生理?xiàng)l件下，喜樹(shù)堿存在著關(guān)閉的內(nèi)酯形式和開(kāi)環(huán)的羧酸鹽形式之間的平衡。Hertzberg等用內(nèi)酰胺代替了內(nèi)酯基合成了化合物14，降低了E環(huán)的開(kāi)環(huán)趨勢(shì)，但該化合物對(duì)TopoI無(wú)抑制活性。類似的化合物15一17也無(wú)活性，化合物18和19有細(xì)胞毒性，但其細(xì)胞毒性對(duì)

7、抑制Topo工并不相關(guān)。喜樹(shù)堿20位C的立體構(gòu)型顯然至關(guān)重要，R構(gòu)型無(wú)活性。進(jìn)一步研究表明，羥基本身參與了一個(gè)或多個(gè)氫鍵的相互作用。化合物20。23活性明顯降低。Lavergne等_14j用口一羥基內(nèi)酯代替a一羥基內(nèi)酯合成了化合物24，在生理?xiàng)l件下24H后盧一羥基內(nèi)酯仍然穩(wěn)定?；衔?7(BN一80915)對(duì)許多癌細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制增生擴(kuò)散作用，目前處在I期臨床試驗(yàn)階段?；衔?8在緩沖溶液和血漿中內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定水平都很高，但化合物25卻沒(méi)有抑制Topo工的活性，不能抑制癌細(xì)胞的增生擴(kuò)散，這說(shuō)明內(nèi)酯

8、環(huán)的完整性是喜樹(shù)堿發(fā)揮作用的必要結(jié)構(gòu)特征。然而最近有文獻(xiàn)117圳報(bào)道了新的E環(huán)沒(méi)有內(nèi)酯的衍生物，如化合物26，29，它們對(duì)抑制TopoI有較強(qiáng)的活性而且表現(xiàn)出了細(xì)胞毒性，這些化合物的合成要求我們對(duì)E環(huán)內(nèi)酯部分的作用進(jìn)行重新評(píng)價(jià)。1．4喜樹(shù)堿結(jié)合物目前使喜樹(shù)堿的治療效果最優(yōu)化的方法主要有兩種：一是利用20(s)一羥基作為結(jié)合的位點(diǎn)；二是利用喜樹(shù)堿衍生物上起作用的一些功能基團(tuán)作為結(jié)合的位點(diǎn)，如氨基，羥基和羧基。這些基團(tuán)通常屬于喹啉環(huán)的一部分。這類化合物中最簡(jiǎn)單的化合物30，它是通過(guò)20(S)一羥基的