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《喜樹堿結(jié)構(gòu)改造的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、喜樹堿結(jié)構(gòu)改造的研究進(jìn)展（楊治剛，12331161，安徽中醫(yī)藥大學(xué)）摘要喜樹堿是從我國特有植物喜樹中分離得到的。它是一種廣譜杭癌藥物，對(duì)多種腫瘤有療效，但同時(shí)也有副作用。為了尋找一種既具杭癌活性，毒性又小的喜樹堿類似物，國外學(xué)者對(duì)喜樹堿的五個(gè)環(huán)分別進(jìn)行了修飾，并對(duì)修飾產(chǎn)物進(jìn)行了藥理研究，找到了杭癌活性與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。本文著重介紹他們的研究結(jié)果并簡要總結(jié)一下喜樹堿的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)。AbstractCamptothecinwasisolatedfromthetreeCamptothecaacuminate,Nyssace
2、ae,anativeofChina.Itisabroadspectrumantitumordrug,efficienttoaseriesoftumors,butby-effective.Inordertofindcamptothecinanalogueswithhigh-antitumoractivitiesbutlow-toxicities,for-eignscholarshavemodifiedthefiveringsofcamptothecinandstudiedthepharmacologyofmodifi
3、edproducts,theyfoundoutthecorrelationsbetweenthestructureandtheactivities.ThispaperfocusesonintroducingtheseresultsandSummarizingthestructure,charactersofcamPtothecin.關(guān)鍵字喜樹堿，結(jié)構(gòu)改造，生物堿，廣譜抗癌，抗腫瘤喜樹堿是一種植物抗癌藥物，從中國中南、西南分布的喜樹中提取得到。1976年中國化學(xué)家合成消旋喜樹堿成功。喜樹堿對(duì)腸胃道和頭頸部癌等有較好的
4、療效，但對(duì)少數(shù)病人有尿血的副作用。10-羥基喜樹堿的抗癌活性超過喜樹堿，對(duì)肝癌和頭頸部癌也有明顯療效，而且副作用較少。英文名：Camptothecine化學(xué)名：1H-Pyrano[34:6,7]indolizino[1,2-6]puinoline-3,14(4H,12H-)-dione,4-ethy1-4-hydroxy-(s)-分子式:C20H16N2O4相對(duì)分子質(zhì)量：348.34一、喜樹堿的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)Wall等人1966年從喜樹中分離出喜樹堿，通過UV,IR,IHNMR,MS，確定了喜樹堿的結(jié)構(gòu)[1]。喜樹堿是
5、一個(gè)含喹啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺的五環(huán)平面化合物，此五環(huán)中僅有一個(gè)不對(duì)稱中心(C20)，其構(gòu)型為S型，結(jié)構(gòu)式為:喜樹堿具有一些獨(dú)特性質(zhì):71.不具有明顯的生物堿性質(zhì)，是近中性分子。不溶于酸，與酸不成鹽;難溶于水及一般有機(jī)溶劑，可溶于吡啶、二甲基亞礬、醋酸和氯仿與甲醇的混合液，溶液有明顯的藍(lán)色熒光[2]。2.對(duì)光、熱敏感。光照射喜樹堿溶液，其吸光度降低，光越強(qiáng)，吸光度下降越多，避光則十分穩(wěn)定。加熱可使喜樹堿分解[3]。二、作用機(jī)理實(shí)驗(yàn)表明，喜樹堿類化合物因抑制動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)RNA與DNA的合成而產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞的毒性作用，尤其是對(duì)DN
6、A的合成具有特異性[4]。研究表明，TopoI是喜樹堿的特異性作用靶標(biāo)[5]，喜樹堿及其衍生物與Topo-DNA可裂解復(fù)合物可逆結(jié)合形成CPT-Topo-DNA三元復(fù)合物，使DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄受阻，從而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。三、結(jié)構(gòu)修飾與活性（一）旋光性與活性我國研究者發(fā)現(xiàn)dl一10-9羥喜樹堿雙鈉鹽(la)對(duì)小鼠Ehrlich.腹水癌、淋巴肉瘤的活性和(S)一10—羥喜樹堿雙鈉鹽相似，但劑量是dl一喜樹堿鈉鹽(lb)的2倍，dl-10-羥喜樹堿雙鈉鹽的LD50是dl一喜樹堿鈉鹽的2倍。因此，認(rèn)為20(R)一喜樹堿鈉鹽是沒
7、有抗癌活性，沒有毒性的成分[6-7]。Wall等也報(bào)道了dl一喜樹堿對(duì)P388的活性是天然喜樹堿的一半[8]。因此20(S)一喜樹堿是喜樹堿抗癌活性所必需的結(jié)構(gòu)。（二）A環(huán)的修飾Wall和Wani等人對(duì)A環(huán)進(jìn)行了修飾，獲得了一些A環(huán)類似物，并且對(duì)它們進(jìn)行了結(jié)構(gòu)與活性研究，發(fā)現(xiàn):對(duì)于12位取代物，12-硝基-20(S)-喜樹堿沒有毒性，并且活性很小;12-氨基-20(S)-喜樹堿完全沒有活性和毒性;而9位和10位取代物，特別是氨基取代物導(dǎo)致活性的明顯提高[9]。立體效應(yīng)和電子效應(yīng)對(duì)于SAR起重要作用。12-氨基類似物
8、沒有活性及12-硝基中等活性可能是因?yàn)猷h(huán)上的氮的空間和電子干擾，這會(huì)影響其和DNA分子內(nèi)作用[10]。11位取代物，除11-氰基和11-羥基喜樹堿外，其它11位上的取代基，無論是酸、堿或中性基團(tuán)，都導(dǎo)致其無活性或活性降低[11]。從上面的分析及以前的報(bào)道來看[9-14]，A環(huán)上的11位、12位取代物活性降低，而9位和10位取代物活性至少和喜樹堿一樣，甚至
