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1、第八章基因與人類疾病2021/9/211、腫瘤與癌癥2、艾滋病3、乙肝4、非典5、基因診斷6、基因治療本章主要內(nèi)容序:人類基因病癥三大類:1、經(jīng)典單基因病2、多基因病3、獲得性基因病1、腫瘤與癌癥品病癌山一種可怕的疾病細胞無休止的分裂組織增生堆積如山1775年,倫敦醫(yī)生PercivalPott發(fā)現(xiàn),早年曾干過掃煙囪活計的男人易患陰囊癌19世紀(jì)早期,人類的平均壽命只有35歲,而癌癥特別喜歡光顧老年人,所以直到19世紀(jì)癌癥一直是一種相對罕見的疾病。自20世紀(jì)50年代起,吸煙人群的肺癌是非吸煙人群的20-30倍。20世紀(jì)初,與
2、X射線打交道的人易患皮膚癌和白血病。為夜光表涂抹鐳的女工由于常常舔刷毛而易患舌癌。癌癥的地方特征:非洲某地的肝癌18倍于英國,日本的胃癌11倍于美國,美國的結(jié)腸癌10-20倍于非洲某地。當(dāng)人們從世界的一地移居于另一地時,他們的下一代呈現(xiàn)新居地癌癥的典型特征流行病學(xué)資料癌基因(oncogene)一般可定義為某種基因,它的異常表達或表達產(chǎn)物的異常直接決定細胞惡性表型的產(chǎn)生。抑癌基因或稱抗癌基因(anti-oncogene)與腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)屬同義詞,是指某種基因當(dāng)其受阻抑、失活、丟失、或
3、其表達產(chǎn)物喪失功能可導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)化;反之,在實驗條件下,若導(dǎo)入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。(1)癌基因的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)已知道在腫瘤發(fā)生中,作為環(huán)境因素的病毒、化學(xué)致癌物和射線,它們作用于機體內(nèi)的靶分子都是DNA,在研究腫瘤病毒如何使宿主細胞轉(zhuǎn)化和研究腫瘤DNA能否使培養(yǎng)的經(jīng)兩條實驗途徑中,殊途同歸,發(fā)現(xiàn)了癌基因,早在本世紀(jì)初,Rockefeller研究所的Rous醫(yī)生將雞肉瘤組織勻漿后的無細胞濾液皮下注射于正常雞,發(fā)現(xiàn)可以引起腫瘤,可惜當(dāng)時對病毒還缺乏認識,直到五十年代才重新發(fā)現(xiàn)原來致瘤的因素是病毒,并以Rous醫(yī)生的名字
4、命名為羅氏肉瘤病毒(RousSarcomaVirus,RSV)。1975年,Bishop從RSV中分離到第一個病毒癌基因src,該基因編碼分子量為60kDa的磷蛋白質(zhì),以pp60src表示。1976年Stehelin以實驗證明正常雞成纖維細胞基因組中存在有與病毒癌基因src的同源序列。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多禽類和鼠類病毒部基因也有類似情況,即宿主細胞基因組中含有病毒癌基因的同源序列,稱之為細胞癌基因(c-oncogene,c-onc)。那么,v-onc與c-onc的關(guān)系如何?這可從二者結(jié)構(gòu)的比較和逆轉(zhuǎn)錄病毒感染宿主后的生活史或
5、復(fù)制周期兩方面加以分析。首先,從結(jié)構(gòu)上看c-onc是間斷的,這是真核基因的特點,即有內(nèi)含子因而基因的跨度較大。然而v-onc卻是連續(xù)的,沒有內(nèi)含子,所以基因跨度較小,以v-onc和c-src為例如圖。再從逆轉(zhuǎn)錄病毒感染宿主細胞后的復(fù)制周期(圖)分析。逆轉(zhuǎn)錄病毒正常復(fù)制周期主要步驟c-src和v-src結(jié)構(gòu)的比較不難看出,v-onc原本不是病毒的基因,而是動物細胞正常基因的一個復(fù)本。當(dāng)病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制時,由于DNA重組而將宿主細胞基因中帶有v-onc的序列重組到病毒的基因組內(nèi)。所以說c-onc是v-onc原型,又稱為原
6、癌基因(proto-oncogene)。病毒癌基因?qū)Σ《颈旧頍o關(guān)緊要,卻可使宿主細胞轉(zhuǎn)化,引起腫瘤,而細胞癌基因?qū)毎纳L、分化和功能活動卻是至關(guān)緊要的。正常的細胞癌基因并不致癌,只是當(dāng)它們異常表達或其表達產(chǎn)物異常時才會導(dǎo)致細胞的惡性轉(zhuǎn)化,迄今發(fā)現(xiàn)的細胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因”,而且是高度保守的,例如人與小鼠的K-ras基因產(chǎn)物K-Ras的氨基酸序列相差僅為1%,人與大鼠的H-ras基因產(chǎn)物H-Ras的氨基酸序列完全相同。實驗證明,v-onc的致癌或由于表達的失控,或由于基因的突變,導(dǎo)致產(chǎn)物的量的增多
7、或質(zhì)的改變。已知從自然發(fā)生的人腫瘤組織提取的DNA可以轉(zhuǎn)化HIH/3T3細胞,盡管只有10%的人的腫瘤DNA具有轉(zhuǎn)化此種細胞的能力,但癌基因已在所有主要類型人腫瘤中檢出,最先是從T24/EJ膀胱癌細胞系檢查到的,屬于ras家族成員,以后又用核酸探針檢測出正常人的細胞基因組中有ras同源序列存在,與T24細胞中的ras不同,無轉(zhuǎn)化能力,二者差別僅僅在于一個點突變(第12位氨基酸密碼子的G突變?yōu)門)。(2)細胞癌基因的激活細胞癌基因的激活是指原本不致癌c-onc在特定的情況下轉(zhuǎn)變成致癌性的,大體上有以下幾種激活方式。A、插入
8、激活 例如逆轉(zhuǎn)錄病毒MoSV感染鼠類成纖維細胞后,病毒基因組的LTR整合到細胞癌基因c-mos鄰近處,使c-mos處于LTR的強啟動子和增強子作用之下而被激活,導(dǎo)致成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肉瘤細胞,又如禽類白細胞增生病毒ALV的E成分整合到雞細胞基因組c-myc附近??墒筩-myc激活。因此在基因治療中使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體時必