研究工作基礎(chǔ)-中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心

《研究工作基礎(chǔ)-中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。

1、項(xiàng)目名稱(chēng)：二氧化碳?xì)飧箤?duì)羅庫(kù)溴銨的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究研究工作基礎(chǔ)1、項(xiàng)目的立項(xiàng)依據(jù)（附主要的參考文獻(xiàn)目錄）。腹腔鏡手術(shù)具有手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，住院天數(shù)短等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床應(yīng)用極為廣泛的術(shù)式。腹腔鏡手術(shù)為了充分顯露術(shù)野，患者腹部采用二氧化碳充氣使腹壓升高，機(jī)械性壓迫造成機(jī)體血流重新分配，影響器官血流灌注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，二氧化碳?xì)飧箟毫υ?～8mmHg時(shí)，肝竇血流量明顯減少，壓力升至12～14mmHg，肝臟功能暫時(shí)性降低1。同時(shí)，胃腸血管和門(mén)靜脈阻力增加，肝動(dòng)脈反射性收縮，肝臟血流進(jìn)一步減少。腹內(nèi)壓增高和腹膜張力增大也可直接刺激垂體加壓

2、素的釋放，使腹腔內(nèi)血管如腸系膜血管收縮從而使門(mén)靜脈血流減少，肝、腎血流灌注降低2。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氣腹壓力由10mmHg升高至15mmHg時(shí)，肝臟血流降低39%，血流速度和血管面積均下降。隨著氣腹時(shí)間延長(zhǎng)和氣腹壓力升高，肝功能將受到損壞1,3,4,5。因此，2013年我國(guó)肌松藥應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)指出，為獲得良好的操作空間，減少腹內(nèi)壓對(duì)腹內(nèi)臟器的缺血再灌注損傷和腹壁的壓力傷，腹腔鏡手術(shù)要達(dá)到深肌松6。氣腹時(shí)除了內(nèi)臟器官血流減少，氣腹壓對(duì)周?chē)芤嘤凶饔谩?jù)報(bào)道，腹腔充入He氣體使腹內(nèi)壓達(dá)5mmHg和10mmHg時(shí)腹直肌和膈肌血流顯著減少9；二氧化碳

3、氣腹時(shí)外周血管阻力顯著升高下肢靜脈回流受阻，羅庫(kù)溴銨作用效應(yīng)部位—骨骼肌的微循環(huán)狀態(tài)是否發(fā)生變化還不得而知。非去極化肌松藥羅庫(kù)溴銨具有起效快、中時(shí)效、恢復(fù)迅速等優(yōu)點(diǎn)，是目前婦科腹腔鏡手術(shù)全麻時(shí)廣泛應(yīng)用的肌松藥，其主要經(jīng)肝臟代謝，二氧化碳?xì)飧瓜铝_庫(kù)溴銨藥效是否受肝血流下降影響還不明確7,8。目前，二氧化碳?xì)飧箤?duì)腹腔鏡手術(shù)時(shí)羅庫(kù)溴銨藥效影響鮮見(jiàn)報(bào)道。項(xiàng)明方等發(fā)現(xiàn)使用單次插管劑量的羅庫(kù)溴銨即可完成中長(zhǎng)時(shí)程腹腔鏡手術(shù)10,11，提示二氧化碳?xì)飧箍赡苎娱L(zhǎng)了羅庫(kù)溴銨的作用時(shí)間；T.Wang等也發(fā)現(xiàn)婦科腹腔鏡手術(shù)單次插管劑量的羅庫(kù)溴銨臨床作用時(shí)間顯著長(zhǎng)

4、于開(kāi)腹手術(shù)12，但由于沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的羅庫(kù)溴銨追加方案，沒(méi)能觀(guān)察羅庫(kù)溴銨的恢復(fù)指數(shù)。閉環(huán)肌松注射系統(tǒng)(CLMRIS-Ⅰ，廣西威利方舟科技有限公司)集肌松監(jiān)測(cè)與肌松藥注射于一體，既能通過(guò)四個(gè)成串刺激（TOF）引發(fā)拇內(nèi)收肌顫搐反應(yīng)評(píng)估肌松狀態(tài)，又能根據(jù)患者肌松狀態(tài)反饋調(diào)控肌松藥輸注，增強(qiáng)了肌松藥給藥的精確性和可控性，使試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化程度更高，為觀(guān)察腹腔鏡手術(shù)羅庫(kù)溴銨各參數(shù)提供了可行性。此前，我們已經(jīng)初步觀(guān)察到氣腹壓力為12mmHg時(shí)，中長(zhǎng)時(shí)程婦科腹腔鏡手術(shù)羅庫(kù)溴銨的項(xiàng)目名稱(chēng)：二氧化碳?xì)飧箤?duì)羅庫(kù)溴銨的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究臨床作用時(shí)間、肌松恢復(fù)指數(shù)、

5、T1恢復(fù)至反饋條件15%的時(shí)間均明顯長(zhǎng)于開(kāi)腹手術(shù)，且單位時(shí)間輸注劑量和羅庫(kù)溴銨追加次數(shù)顯著減少。結(jié)果表明二氧化碳?xì)飧寡娱L(zhǎng)了羅庫(kù)溴銨的作用時(shí)間，延遲了肌松效應(yīng)恢復(fù)，是否與氣腹壓力降低肝血流相關(guān)國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道。藥代動(dòng)力學(xué)指出，局部血流下降可降低藥物的吸收，延長(zhǎng)作用時(shí)效。既往研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)肝臟血流和尿液排出的胰蛋白酶抑制劑烏司他丁能加速羅庫(kù)溴銨起效和肌松效應(yīng)恢復(fù)，說(shuō)明肝的血流灌注和羅庫(kù)溴銨藥效具有相關(guān)性13。但由于二氧化碳?xì)飧箟毫?、作用時(shí)間和體位不同，肝臟的血流變化仍存在爭(zhēng)議：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)豬在氣腹壓力為7和14mmHg時(shí)，1小時(shí)后肝門(mén)和肝臟表面

6、血流顯著下降14，亦有報(bào)道稱(chēng)14和25mmHg的氣腹壓力作用6小時(shí)，豬的肝內(nèi)微循環(huán)血流下降，但肝臟整體血流明顯上升13；另外，臨床研究證明患者經(jīng)腹腔鏡行膽囊切除術(shù)，腹腔壓力設(shè)定為10mmHg和14mmHg，肝臟對(duì)吲哚氰綠清除率由25.63%下降至19.06%16，而B(niǎo)lobner等也證實(shí)不超過(guò)16mmHg的腹腔壓力在二氧化碳局部舒張血管作用機(jī)制下提高了腸系膜動(dòng)脈和門(mén)靜脈的血流，腹腔壓力超過(guò)16mmHg時(shí)，腸系膜血流灌注下降17。其次，除了氣腹對(duì)肝血流的影響，是否二氧化碳?xì)飧瓜录∷伤幍淖饔貌课还趋兰〉难饕舶l(fā)生了改變，從而導(dǎo)致羅庫(kù)溴銨作用延

7、長(zhǎng)還有待證實(shí)。肌松藥的作用部位是神經(jīng)肌肉接頭，肌肉血流將影響肌松藥向神經(jīng)肌肉接頭的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)。預(yù)試驗(yàn)中我們觀(guān)察到二氧化碳?xì)飧挂鹆嘶颊逤O下降，這一循環(huán)功能的改變可能影響羅庫(kù)溴銨的藥效。既往試驗(yàn)證實(shí)：患者預(yù)注射10mg麻黃素能通過(guò)提高CO顯著縮短非去極肌松藥的起效時(shí)間18，但沒(méi)有證實(shí)肌肉血流量是否增加，血管擴(kuò)張藥ATP、硝酸甘油和β受體阻滯劑艾司洛爾能顯著延長(zhǎng)非去極肌松藥的作用時(shí)間18-23；相反，麻醉誘導(dǎo)采用對(duì)循環(huán)抑制作用明顯的靜脈麻醉藥丙泊酚或硫噴妥鈉時(shí)，非去極化肌松藥維庫(kù)溴銨的起效時(shí)間明顯長(zhǎng)于依托咪酯麻醉誘導(dǎo)24。由此，我們推測(cè)，低

8、血流循環(huán)狀態(tài)可能降低單位時(shí)間肌松藥由靜脈向神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）分布劑量，延長(zhǎng)肌松藥的作用時(shí)間。綜上所述，我們提出假設(shè)，二氧化碳?xì)飧箟毫档透窝饕约凹∪庋鞴嘧⒖赡芙档土_庫(kù)溴銨的分布和再分布