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《脂肪細胞脂質代謝對肝細胞營養(yǎng)感應信號的影響機制論文》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在學術論文-天天文庫。
1、脂肪細胞脂質代謝異常及其對肝細胞營養(yǎng)感應信號的影響和機制一、立項依據（項目所面向的我國經濟、社會、國家安全和科學技術自身發(fā)展的重大需求，項目研究的科學意義，對解決國家重大需求問題的預期貢獻等）近20年來我國高脂血癥或脂質代謝異常發(fā)生率明顯升高，伴隨的人群心血管疾病發(fā)生率也顯著增加。高脂血癥主要是指膽固醇和(或)甘油三酯升高，脂質代謝異常還包括高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低。高脂血癥發(fā)生的原因諸多，對機體所產生損害的作用機制也非常復雜。目前認為，脂肪和肝臟是高脂血癥和脂質代謝紊亂發(fā)生密切相關的組織。所以，脂肪細胞脂質代
2、謝異常及病理性脂肪因子分泌增多，必然會對肝細胞內營養(yǎng)感應信號產生重要的作用，這也是當前研究的熱點。而脂肪細胞是如何影響肝臟的脂質代謝，也將是未來幾年的研究方向和重點，這些研究可為探索高脂血癥的發(fā)病機制及防治措施提供新的思路。二、國內外研究現狀和發(fā)展趨勢（國際最新研究進展和發(fā)展趨勢，國內研究現狀和水平，在相關研究領域取得突破的機遇等）目前認為，脂肪組織已不僅是能量儲存器官，還具有分泌瘦素、脂聯素、抵抗素等脂肪因子，調節(jié)糖、脂代謝等功能。但是，在肥胖狀態(tài)下，脂肪細胞可發(fā)生功能失調，主要表現為胰島素抵抗，分泌功能紊亂和病理性脂肪因
3、子分泌增多[1,2]。然而，有關脂肪細胞功能失調的原因及其機制尚待深入探討。雖然，我們對脂肪細胞的能量代謝有較為深入地了解，但對脂肪細胞參與膽固醇的代謝過程及機制卻知之不多。有研究表明，膽固醇穩(wěn)態(tài)對于維持脂肪細胞正常的生理功能具有重要意義。脂肪細胞肥大，胰島素抵抗，分泌功能紊亂，膽固醇穩(wěn)態(tài)失衡可能是其中的關鍵機制[3]。脂肪細胞內膽固醇穩(wěn)態(tài)失衡主要表現為胞內膽固醇聚集，而細胞膜膽固醇含量降低。有研究表明，細胞內膽固醇失穩(wěn)態(tài)可能是脂肪細胞功能異常的關鍵所在：用環(huán)糊精介導脂肪細胞膜膽固醇流出，模擬肥大脂肪細胞胞膜膽固醇相對減少狀
4、態(tài)，可導致細胞表現出胰島素抵抗，分泌功能異常[4]；反之，糾正細胞膽固醇失衡，則可一定程度改善脂肪細胞的功能[5]。但是，目前，膽固醇失穩(wěn)態(tài)致細胞功能異常的機制尚不明確。內質網應激是一種重要的細胞應激反應，過強或過長時間的激活會影響細胞的代謝及功能。內質網是細胞內進行蛋白合成、修飾、折疊和亞基組合的重要場所，蛋白是否被折疊成正確構像有賴于內質網的功能。當不利因素干擾內質網的功能時，未折疊或錯誤折疊蛋白在內質網聚集，引起非折疊蛋白反應（unfoldedproteinresponse,UPR），即促發(fā)內質網應激[6]。游離膽固醇
5、具有顯著的細胞毒性，有研究發(fā)現，在膽固醇過度負荷的巨噬細胞，隨著膽固醇轉運至內質網，巨噬細胞則出現明顯的內質網應激[7]。近期已有研究證實肥胖小鼠脂肪細胞內存在增強的內質網應激，并與其胰島素抵抗有關[8,9]。對其他類型細胞的研究發(fā)現，內質網應激能誘導內皮細胞及巨噬細胞表達分泌IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子；與此同時，在炎癥因子表達分泌的調節(jié)中發(fā)揮重要作用的IKK/NF-κB通路在發(fā)生內質網應激反應時可被激活[10]。因此，基于以上證據，我們推測：脂肪細胞內膽固醇過度負荷，過多的膽固醇轉移至內質網，觸發(fā)細胞內質網應
6、激，繼而導致細胞分泌功能異常，而其中IKK/NF-κB通路可能在其中起介導作用。脂肪因子的影響包括全身（內分泌）和局部作用（旁分泌）。近來研究提示，內臟周圍的脂肪積聚可對其臨近的器官產生損害，例如，心臟、血管及腎臟的周圍脂肪組織堆積能增加相應器官的損害并增加心血管病的危險[11]，提示脂肪組織的作用與其旁分泌效應密切相關。而肝臟緊鄰腹部脂肪，所以腹型肥胖對肝臟的影響可能與脂肪細胞旁分泌有關。臨床中也觀察到，腹型肥胖特別是合并脂肪肝的患者血清HDL-C水平降低及TG升高更突出，因此，肥胖時，脂肪細胞分泌功能紊亂，分泌增多的病理
7、性脂肪因子對肝細胞HDL及TG代謝可產生影響。肝臟是HDL代謝的關鍵器官，其代謝過程包括兩大方面：首先，肝臟合成ApoAI并在ATP結合盒轉運體A1（ABCA1）作用下使ApoAI脂化形成HDL，ABCA1介導的ApoAI向HDL轉化可發(fā)生在肝臟及肝臟外組織，但研究證實，選擇性敲除肝臟ABCA1可使HDL-C下降80%以上[12]，提示肝臟ABCA1（而不是肝外組織ABCA1）是決定體內HDL-C水平的關鍵。另外，肝臟還通過高密度脂蛋白受體（B類I型清道夫受體)SR-BI攝取循環(huán)HDL中的膽固醇，促進HDL中的膽固醇向膽汁及
8、腸道排泄。以上兩方面作用均有利于外周組織的膽固醇向體外排泄，即所謂的“膽固醇逆轉運”，這也是HDL抗動脈粥樣硬化的首要機制。最近，我們通過比較正常及飲食誘導的肥胖小鼠體內膽固醇逆轉運功能，結果發(fā)現在注射荷載3H-標記膽固醇的巨噬細胞后，與對照小鼠比較，肥胖小鼠血清及糞便3H-膽固醇放射活性
