急檢驗(yàn)的最大耐受量

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1、急檢驗(yàn)的最大耐受量[關(guān)鍵詞]應(yīng)急檢驗(yàn)；最大耐受量；半數(shù)致死量[keywords]emergencytest;maximumtolerancedosage;medianlethaldosage 在對(duì)“齊二藥事件”的處理過(guò)程中，首先是進(jìn)行不同廠家同產(chǎn)品之間的急性毒性測(cè)定，得出所懷疑的樣品其毒性遠(yuǎn)大于其他廠家同產(chǎn)品的結(jié)論，從而啟動(dòng)進(jìn)一步的應(yīng)急處理程序，并取得了較好成效。本文著重介紹了在藥害事件應(yīng)急檢驗(yàn)中如何進(jìn)行藥品的急性毒性試驗(yàn)（最大耐受量以及半數(shù)致死量測(cè)定），開(kāi)展對(duì)比試驗(yàn)，為尋找可能產(chǎn)生整體毒性的質(zhì)量根源，不斷縮小排查范圍直至找到毒性物質(zhì)以及藥害事件的快速應(yīng)對(duì)方案提供有益的經(jīng)驗(yàn)。1最

2、大耐受量的測(cè)定主要考察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在藥物單次給藥或24h內(nèi)多次給藥后的急性毒性情況（不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度）。該方法適合于大多數(shù)中藥制劑以及部分毒性極小的化學(xué)藥物，難于測(cè)出半數(shù)致死量（ld50）的情況。應(yīng)急檢驗(yàn)就是要比較不同廠家同產(chǎn)品之間的最大耐受量情況，從而得出二者毒性不同的結(jié)論。1.1測(cè)定方法1.1.1總的原則從給藥濃度（灌胃給藥的供試品采用最大溶解度下濃度，注射液采用原液）、給藥體積（一般采用0.4ml/10g小鼠，必要時(shí)可調(diào)整至0.5ml/10g小鼠）、給藥次數(shù)（參考樣品說(shuō)明書(shū)，一般可接受24h內(nèi)給藥3次）三方面進(jìn)行綜合考慮，一般應(yīng)取最大值。1.1.2預(yù)試驗(yàn)取健康無(wú)孕

3、小白鼠10只，體重18～22g，雌雄各半，分為兩組，試驗(yàn)前禁食12h，不禁水，試驗(yàn)當(dāng)天（24h內(nèi)）供試品組小鼠灌胃或按規(guī)定給藥途徑給予藥液2～3次，給藥后連續(xù)觀察3d，記錄精神狀態(tài)等一般情況以及小鼠毒性反應(yīng)情況，試驗(yàn)結(jié)束后解剖觀察內(nèi)臟器官有無(wú)異常病變。若出現(xiàn)死亡，則可將此劑量作為半數(shù)致死量（ld50）的參考劑量之一。1.1.3正式試驗(yàn)根據(jù)上述結(jié)果，取健康無(wú)孕小白鼠60只，體重18～22g，雌雄各半。試驗(yàn)前禁食12h，不禁水，實(shí)驗(yàn)時(shí)按性別、體重將小鼠隨機(jī)分為3組，分為樣品組（包括受試樣品及其他廠家同產(chǎn)品各1批）和溶劑對(duì)照組。試驗(yàn)當(dāng)天（24h內(nèi)）參照上述給藥濃度、給藥體積、給藥次數(shù)的

4、要求進(jìn)行給藥，并計(jì)算總給藥量，對(duì)照組給予等體積溶劑，給藥后記錄小鼠精神狀態(tài)等一般情況以及毒性反應(yīng)情況，由于小鼠若出現(xiàn)死亡一般在給藥后第1～3天，同時(shí)考慮到應(yīng)急檢驗(yàn)的時(shí)效性，觀察并計(jì)算3d后小鼠最大耐受量。1.2計(jì)算公式小鼠最大耐受量（相當(dāng)于成人日均用量的倍數(shù)）＝該結(jié)果表明，小鼠最大耐受量至少在成人日均用量的計(jì)算倍數(shù)以上，該數(shù)值越大，表明供試藥品的毒性越小[2]。2半數(shù)致死量的測(cè)定該方法適合于大多數(shù)化學(xué)藥物以及部分毒性較大的中藥制劑，特別是預(yù)試驗(yàn)出現(xiàn)小鼠死亡的情況。應(yīng)急檢驗(yàn)的目的是要比較不同廠家同產(chǎn)品之間的半數(shù)致死量大小，從而得出二者毒性不同的結(jié)論。2.1測(cè)定方法2.1.1預(yù)試驗(yàn)取

5、健康無(wú)孕小白鼠若干只，體重18～22g，試驗(yàn)前禁食12h，不禁水，實(shí)驗(yàn)時(shí)按性別、體重將小鼠隨機(jī)分為若干組（供試品各濃度組及純化水對(duì)照組），每組2～4只，雌雄各半。預(yù)試驗(yàn)當(dāng)天供試品各劑量組（2～10倍稀釋）按規(guī)定途徑給予小鼠藥液1次，給藥體積為0.4ml/10g，對(duì)照組小鼠給予等體積溶劑，給藥后連續(xù)觀察3d，記錄精神狀態(tài)等一般情況以及小鼠毒性反應(yīng)和死亡情況，試驗(yàn)結(jié)束后解剖觀察內(nèi)臟器官有無(wú)異常病變。2.1.2正式試驗(yàn)2.1.2.1劑量的確定根據(jù)上述預(yù)試驗(yàn)可得出本品小鼠0～100%死亡劑量，考慮到一定的安全系數(shù)，正式試驗(yàn)時(shí)可用100%小鼠死亡劑量的1.414倍作為最大劑量，而以0小鼠死

6、亡劑量除以1.414作為最低劑量，在高低劑量之間設(shè)置4～6個(gè)劑量組，各劑量組的比值一般應(yīng)相等（一般在0.60～0.85之間）。2.1.2.2試驗(yàn)方法每一個(gè)品種測(cè)定時(shí)取健康無(wú)孕小白鼠60只，體重18～22g，試驗(yàn)前禁食12h，不禁水，按性別、體重將小鼠隨機(jī)分為6組（供試品各濃度組及純化水對(duì)照組），每組10只，雌雄各半。試驗(yàn)當(dāng)天供試品各劑量組按規(guī)定途徑給予小鼠藥液1次，給藥體積為0.4ml/10g，對(duì)照組小鼠灌胃給予等體積溶劑，應(yīng)急檢驗(yàn)給藥后連續(xù)觀察3d，記錄精神狀態(tài)等一般情況以及小鼠毒性反應(yīng)和死亡情況。樣品的最高與最低劑量組應(yīng)分別保證有70%～100%和0～30%的死亡率，這樣可由

7、bliss法求得新藥小白鼠灌胃給藥的半數(shù)致死量ld50及其95%的可信區(qū)間，該數(shù)值越大，表明供試藥品的毒性越小[3]。急性毒性試驗(yàn)的結(jié)果可以描述為：采用最大耐受量測(cè)定法，測(cè)得藥品小白鼠灌胃給藥或注射給藥的最大耐受量為多少；或采用半數(shù)致死量測(cè)定法（例如bliss法），測(cè)得藥品小白鼠灌胃給藥的半數(shù)致死量ld50及其95%的可信區(qū)間為多少。3討論近年來(lái)藥害事件的頻繁發(fā)生，亟需建立相應(yīng)的應(yīng)急檢驗(yàn)研究方法。與常規(guī)檢驗(yàn)不同的是，應(yīng)急檢驗(yàn)需要探尋藥品事件發(fā)生的質(zhì)量原因，所需檢驗(yàn)項(xiàng)目和參考標(biāo)準(zhǔn)也