口服糖尿病降糖藥物機(jī)制及選擇

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1、口服糖尿病降糖藥物機(jī)制及選擇由于對(duì)糖尿病的病因尚未充分明了，缺乏針對(duì)病因的治療措施，目前強(qiáng)調(diào)早期治療、長期治療、綜合治療、和治療措施個(gè)體化的原則。治療目的不僅是糾正糖代謝紊亂，消除糖尿病及其相關(guān)問題的癥狀，防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，維持良好的健康和勞動(dòng)（學(xué)習(xí)）能力，保障兒童生長發(fā)育，延長壽命，降低病死率，還應(yīng)把提高病人生活質(zhì)量作為重要的指標(biāo)。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，應(yīng)用強(qiáng)化治療使血糖接近正常，可減少微血管病變（糖尿病特異性的并發(fā)癥）的發(fā)生。大血管的病變與血糖升高也有關(guān)，但還有其他致病因素。因此，提出了糖尿病防治策略應(yīng)全面治療心血管危險(xiǎn)因素，強(qiáng)調(diào)早

2、期干預(yù)，并糾正脂代謝紊亂，嚴(yán)格控制血壓，抗血小板治療，處理肥胖及戒煙。口服降糖藥主要用于治療2型糖尿?。═2D）。T2D的主要發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能異常，疾病早期表現(xiàn)為餐后血糖升高，進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)內(nèi)源性肝葡萄糖生成增多、空腹血糖升高。隨著對(duì)T2D發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，針對(duì)胰島素分泌異常、胰島素抵抗、內(nèi)源性肝葡萄糖生成增多，近年來陸續(xù)出現(xiàn)一些新的口服制劑?，F(xiàn)有的口服糖尿病降糖藥物可分為四大類：一、促進(jìn)胰島素分泌的藥物：磺脲類藥物、格列奈類藥物。二、抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙胍類藥物。三、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖

3、苷酶抑制劑。四、增強(qiáng)胰島素作用的藥物：TZD。常用口服降糖藥物的作用機(jī)制和臨床特點(diǎn)見表一。一、促進(jìn)胰島素分泌的藥物：包括磺脲類藥物和格列奈類藥物。（一）磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）是最常用的降糖藥，由磺?；洼o基構(gòu)成，磺?；鶝Q定降糖作用，輔基決定降糖的效能。上世紀(jì)50年代出現(xiàn)第一代的SU，60年代發(fā)明了以格列本脲為代表的第二代。SU降糖作用確切，副作用較少，單獨(dú)用藥可降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L(60-70mg/dl)，降低糖基化血紅蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。常用SU的特點(diǎn)和用法見表二。1．降血糖的作

4、用機(jī)制SU降糖的主要機(jī)制是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有爭議。SU促進(jìn)胰島素分泌的作用位點(diǎn)是胰島β細(xì)胞膜的ATP敏感的鉀離子通道（KATP）。KATP由磺脲類藥物受體（SUR）和內(nèi)向整流型鉀離子通道（Kir）6.2組成（內(nèi)向整流型鉀離子通道指存在Mg+和多胺（精胺）時(shí)，產(chǎn)生內(nèi)向性鉀離子電流，但在正常細(xì)胞的膜電壓范圍內(nèi)，Kir只產(chǎn)生外向性的鉀離子電流，6.2代表Kir基因家族中第6個(gè)亞型的第2成員）。kir6.2是跨膜的離子通道，是KATP的功能單位?；请孱愃幬锸荏w（SUR）屬于ATP結(jié)合盒(ABC)(

5、ATP-bindingcassette)或轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶(TrafficAdenosineTriphosphatase，ATPase)超家族的成員，具有兩個(gè)核苷酸的結(jié)合折迭區(qū)(NucleotideBindingFolds，NBFs)。SUR感受細(xì)胞內(nèi)ATP濃度的變化，是KATP的調(diào)節(jié)單位。細(xì)胞內(nèi)ATP濃度升高時(shí)，KATP關(guān)閉，ATP濃度降低時(shí)，KATP開放。目前發(fā)現(xiàn)SUR有SUR1、SUR2兩個(gè)亞型，按羧基端最后48個(gè)氨基酸的不同再將SUR2分為SUR2A和SUR2B。KATP由SURx和Kir6.2按1:1構(gòu)成四聚體的功能單位，即（SURx/

6、Kir6.2）×4。胰島β細(xì)胞膜的KATP類型是（SUR1/Kir6.2）×4。SU與SUR1結(jié)合后，導(dǎo)致Kir6.2關(guān)閉，減少鉀離子外流，使細(xì)胞膜去極化，隨后激活細(xì)胞膜上的電壓依賴性鈣通道，增加細(xì)胞膜外的鈣離子內(nèi)流，升高細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，激活細(xì)胞的胞吐作用，促進(jìn)胰島素分泌。體內(nèi)研究未能確定SU本身是否具有增加胰島素敏感性的作用，即胰腺外的降糖作用。SU抑制內(nèi)源性葡萄糖生成和增強(qiáng)周圍組織對(duì)葡萄糖的利用，可能是繼發(fā)于促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌的結(jié)果，因?yàn)镾U顯示這些作用時(shí)常常伴隨著內(nèi)源性胰島素分泌的升高，而且在1型糖尿病或者T2D用生長抑素抑制內(nèi)源

7、性胰島素分泌后，SU并沒有顯示出類似的作用。SU的這些作用也可能是繼發(fā)于降低血糖、改善葡萄糖毒性作用的結(jié)果。2．SU對(duì)胰腺外組織KATP的可能作用KATP廣泛存在于胰腺外組織，如心肌細(xì)胞、大腦、骨骼肌等，但種類不同。胰腺β細(xì)胞和大腦的KATP主要是SUR1/Kir6.2，心肌、骨胳肌的KATP主要是SUR2A/Kir6.2，構(gòu)成血管平滑肌的KATP則是SUR2B/Kir6.2。SUR1/Kir6.2對(duì)SU具有高度親和力，SUR2/Kir6.2（SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2）對(duì)SU的敏感性較低，如SUR2/Kir6.2達(dá)到

8、最大抑制效應(yīng)的一半所需格列本脲濃度（IC50）為350nM，而SUR1/Kir6.2的IC50小于10nM。各KATP對(duì)ATP的敏感性也不同，ATP抑制SUR2A/