[理學(xué)]有機氟化合物的合成-060226

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1、經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作—有機氟化合物的合成藥明康德新藥開發(fā)有限公司經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作有機氟化合物的合成編者：謝軍藥明康德新藥開發(fā)有限公司化學(xué)合成部45藥明康德內(nèi)部保密資料Page45of46經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作—有機氟化合物的合成藥明康德新藥開發(fā)有限公司目錄1．前言………………………………………………………………22．通過不飽和C-C鍵的加成合成氟化合物……………………………43．通過重氮鹽合成氟化合物……………………………………73.1Balz-Schiemann反應(yīng)………………………………………………………73.

2、2從α-氨基酸合成α-氟代羧酸……………………………………………104．親核氟代……………………………………………………………124.1．環(huán)氧開環(huán)合成氟化合物……………………………………………………124.2．氧被氟取代合成氟化合物…………………………………………………134.3.硫被氟取代合成氟化合物…………………………………………………204.4．磺酸酯被氟取代合成氟化合物……………………………………………225．親電氟代……………………………………………………………245.1芳環(huán)的親電氟代…………………………………

3、…………………………255.2通過烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成α-氟代羰基化合物……………275.3有機金屬化合物的氟代……………………………………………………295.4不對稱親電氟代……………………………………………………………316．三氟甲基的引入（Trifluoromethylation）…………………………346.1自由基三氟甲基化…………………………………………………………346.2親電三氟甲基化……………………………………………………………356.3親核三氟甲基化…………………………………………………………

4、…36參考文獻……………………………………………………………………………………4145藥明康德內(nèi)部保密資料Page45of46經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作—有機氟化合物的合成藥明康德新藥開發(fā)有限公司1．前言1771年Scheele第一次報導(dǎo)了氟化氫，1836年Dumas和Peligot報導(dǎo)了第一個有機氟化合物：一氟甲烷的合成，而元素氟的制備則在50年后，1886年HenriMoissan分離到了氟氣。Table1H，F(xiàn)，Cl的比較HFCl電子排布1s12s22p53s23p53d0電負(fù)性2.14.03.0電離能(kcal/mol

5、)315403300鍵能C-X(kcal/mol)9911178鍵長C-X(?)1.091.321.77氟原子半徑小，是電負(fù)性最強的元素，這種極強烈的電負(fù)性增加了氟與碳的親和力。因此它們所形成的C-F鍵要比C-H鍵能大得多，明顯地增強了含氟有機化合物的穩(wěn)定性。如下面三個聚合物，聚乙烯和聚四氟乙烯都很穩(wěn)定，而聚四氯乙烯則不穩(wěn)定。氟原子的引入導(dǎo)致有機及無機化合物具有獨特的物理、化學(xué)性能及生理活性。從二十世紀(jì)三十年代初期氟里昂問世以來，氟化學(xué)一直表現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的趨勢。許多尖端技術(shù)（原子能工業(yè)、火箭、宇航等），和一些重大的工業(yè)項

6、目及藥物都采用了含氟的化合物。如235U的濃縮，將鈾轉(zhuǎn)化為UF6，通過氣體擴散從238U中分離出同位素235U，這是原子彈制造的核心技術(shù)；在液晶材料中，用于TFT-LCD的高檔液晶必須是對熱化學(xué)、光、電穩(wěn)定性好，電荷保持中間、粘度低、電阻率大（ρ≥1.0×103Ωm）的高性能TN材料，以往，含氰基和酯類化合物無法滿足這些要求，只有含氟液晶材料才能適用于TFT-LCD，近十年來，幾乎所有向列相材料的開發(fā)都是含氟液晶化合物；而號稱塑料王的聚四氟乙烯現(xiàn)在正應(yīng)用在各個工業(yè)領(lǐng)域中。45藥明康德內(nèi)部保密資料Page45of46經(jīng)典合

7、成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作—有機氟化合物的合成藥明康德新藥開發(fā)有限公司在醫(yī)藥方面，含氟芳香族化合物為活性基團的一類藥物有著舉足輕重的作用。當(dāng)氟原子或含氟基團（尤其是CF3基團）引入化合物中，其電效應(yīng)和模擬效應(yīng)改變了分子內(nèi)部電子密度的分布，影響了化合物內(nèi)部結(jié)構(gòu)的酸堿性，進而改變了其活性，而且還能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氫原子，其類酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增強，促進其在生物體內(nèi)吸收的傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等藥物性能上具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強的優(yōu)點

8、。比如氟喹諾酮類抗菌素，是20世紀(jì)70年代初發(fā)展起來的一類新型抗感染藥。用量最大、使用面最廣的傳統(tǒng)抗生素青霉素由于使用多年，已產(chǎn)生某些抗藥性，導(dǎo)致部分人群對它過敏而不能使用。而氟喹諾酮類抗菌素則殺菌譜較廣、毒副作用較小，且價格適中，是近年來發(fā)展較快的一類抗菌素。Lily開發(fā)的氟西汀(Fluoxetine)，是全球第一