人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)藥物治療進(jìn)展

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1、人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)藥物治療進(jìn)展【關(guān)鍵詞】人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)藥物治療　　盡管人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療嚴(yán)重關(guān)節(jié)疾病如骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、老年人髖部骨折、各種原因引起的股骨頭壞死已經(jīng)取得了巨大的成功〔1～4〕，但是無(wú)菌性松動(dòng)是影響其長(zhǎng)期療效最常見(jiàn)的原因。有報(bào)道表明，在接受了全關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中，術(shù)后長(zhǎng)達(dá)25年的隨訪(fǎng)顯示，無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生率在股骨側(cè)是13％，髖臼側(cè)的發(fā)生率是34％〔5、6〕。　　人工關(guān)節(jié)磨損產(chǎn)生的顆粒被認(rèn)為是引起無(wú)菌性松動(dòng)的主要原因。磨損顆粒引起的局部異物反應(yīng)導(dǎo)致局部破骨細(xì)胞生成增加、骨破壞、骨的強(qiáng)度降低，最終發(fā)生松動(dòng)〔

2、7～9〕。磨損顆粒可以刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1β（IL1β）、白細(xì)胞介素6（IL6）、腫瘤壞死因子alpha（TNFα）等細(xì)胞因子，這些因子對(duì)于破骨細(xì)胞的發(fā)生、分化和成熟有重要的作用〔10〕。磨損顆粒同時(shí)可以刺激假體周?chē)某晒羌?xì)胞分泌對(duì)于破骨細(xì)胞生成至關(guān)重要的核結(jié)合因子受體配體（receptoractivatoroftheNFkappaBligand,RANKL），減少不利于破骨細(xì)胞生成的骨保護(hù)素（osteoprotegrinOPG）的表達(dá)〔11、12〕?！　∽钄囿w內(nèi)磨損顆粒刺激反應(yīng)的環(huán)節(jié)，以及破骨細(xì)胞生成、活化

3、的的過(guò)程將有助于減輕或者防止磨損顆粒導(dǎo)致的假體周?chē)侨芙猓瞧茐??！　≡谂R床工作中，對(duì)于無(wú)菌性松動(dòng)的患者決定實(shí)施翻修手術(shù)取決于患者的癥狀，放射學(xué)上的表現(xiàn)和骨的情況。對(duì)于那些已經(jīng)發(fā)生骨溶解／無(wú)菌性松動(dòng)，但是沒(méi)有必要進(jìn)行手術(shù)翻修的患者，或者有關(guān)節(jié)磨損，但尚未發(fā)生骨溶解或者無(wú)菌性松動(dòng)的患者，如何來(lái)治療骨溶解、保存人工關(guān)節(jié)假體周?chē)墓橇烤哂兄匾囊饬x。近年來(lái)隨著對(duì)磨損顆粒引發(fā)破骨細(xì)胞生成、骨溶解發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，在人工關(guān)節(jié)的無(wú)菌性松動(dòng)的藥物治療和預(yù)防方面已取得較多成果?！　?二膦酸鹽類(lèi)（biphosphonates）　　二膦酸鹽可以有

4、效的抑制骨的吸收和破壞，被用來(lái)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，Pagets病、炎性骨破壞等疾病〔13～15〕。二膦酸鹽類(lèi)藥物可以從多方面來(lái)影響破骨細(xì)胞的分化、融合、黏附和活化，從而發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞的功能〔16〕?！　≡隗w外器官培養(yǎng)和和小動(dòng)物體內(nèi)研究中，二膦酸鹽已經(jīng)證實(shí)可以抑制磨損顆粒引起的骨溶解〔17、18〕。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中唑來(lái)膦酸（zoledronicacid）甚至可以在有磨損顆粒存在的情況下刺激小鼠顱骨新骨的形成〔19〕。阿侖膦酸鈉（alendronate）在動(dòng)物體內(nèi)可以直接抑制破骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)炎性因子TNFα的生成，調(diào)節(jié)RANKL／OPG

5、的比例，從而抑制破骨細(xì)胞的分化、成熟及增殖，最終達(dá)到預(yù)防磨損顆粒誘發(fā)人工關(guān)節(jié)假體周?chē)侨芙獾淖饔谩?0〕?！　⌒陆难芯拷Y(jié)果表明二膦酸鹽類(lèi)藥物還可以促進(jìn)成骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）的成骨功能，促進(jìn)BMSC的增殖。隨著藥物作用時(shí)間的增加，成骨分化的基因的表達(dá)也在增加，堿性磷酸酶的活性增強(qiáng)〔21〕。它還能抑制基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌促進(jìn)破骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵分子RANKL，從而發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞的功能〔22、23〕?！　∨R床研究表明，在關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，術(shù)后給予伊替膦酸鈉（etidronate）口服，可以明顯增加假體周?chē)敲芏取?4〕。全髖關(guān)

6、節(jié)置換術(shù)后患者給予每周口服利塞磷酸（risedronate）35mg，連續(xù)6個(gè)月后與對(duì)照組相比，對(duì)照組尿中的骨代謝轉(zhuǎn)化的指標(biāo)尿脫氧黃嘌嶺（deoxypiridinoline）明顯升高；治療組的骨密度比對(duì)照組高了1.01％。然而另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3年的研究表明，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后頭6個(gè)月每天口服阿侖膦酸鈉10mg僅在早期增加假體周?chē)墓敲芏?，而長(zhǎng)期結(jié)果則顯示骨密度和對(duì)照組沒(méi)有明顯的差別〔25〕。這2個(gè)研究關(guān)于二膦酸鹽對(duì)于人工關(guān)節(jié)假體周?chē)敲芏扔绊懙慕Y(jié)論不一致，這要進(jìn)一步的研究來(lái)判斷?！　?他汀類(lèi)藥物（statins）　　他汀類(lèi)藥物本是用于心臟

7、內(nèi)科的降血脂藥物，對(duì)于治療心血管疾病有良好的效果〔26〕。他汀藥物通過(guò)抑制甲羥戊二酸單酰CoA還原酶（HMGCoA）的活性，通過(guò)阻斷甲羥戊酸（mevalonate）途徑從而干擾肝臟膽固醇的合成，從而降低血脂?！　∽罱l(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物有促進(jìn)成骨的作用，能促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化且抑制其成脂分化〔27、28〕。阻斷甲羥戊酸途徑后，異戊二烯（isoprenoids）合成受到抑制，從而可以抑制破骨細(xì)胞合成及功能，降低骨的吸收〔29、30〕。他汀類(lèi)藥物干擾破骨細(xì)胞可能與其能調(diào)節(jié)OPG／RANKL的水平有關(guān)，通過(guò)上調(diào)OPG表達(dá)，下調(diào)

8、RANKL的表達(dá)，從而達(dá)到抑制破骨細(xì)胞形成的作用〔31〕?！　≡谛∈箫B骨部位植入聚乙烯磨損顆粒，可以誘發(fā)顱骨的溶解和破壞，給予口服辛伐他汀（simvastatin）2周，病理切片定量分析結(jié)果表明，他汀類(lèi)藥物可以抑制聚乙烯磨損顆粒誘發(fā)的體內(nèi)骨溶解，小