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《人工關(guān)節(jié)松動的藥物和基因治療進(jìn)展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、人工關(guān)節(jié)松動的藥物和基因治療進(jìn)展 目前絕大多數(shù)學(xué)術(shù)研究都支持無菌性松動的過程包括：(1)磨損顆粒誘發(fā)炎癥反應(yīng)釋放炎癥因子(IL1、IL6、TNF、VEGF等);(2)炎癥因子激活破骨細(xì)胞(OPG/RANKL/RANK信號傳導(dǎo)途徑);(3)破骨細(xì)胞溶骨。針對無菌性松動的發(fā)病機(jī)制，藥物和基因治療主要針對：①抑制巨嗜細(xì)胞對磨損顆粒的炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子的釋放;②抑制破骨細(xì)胞的激活和骨吸收功能[2]。本文就藥物和基因療法預(yù)防和治療人工關(guān)節(jié)無菌性松動的研究進(jìn)展作一綜述?！ ?藥物治療 1.1二磷酸鹽類 是目前研究最多的
2、，二磷酸鹽進(jìn)入體內(nèi)與羥基磷灰石緊密結(jié)合，然后在破骨細(xì)胞周圍釋放并進(jìn)入破骨細(xì)胞，抑制膽固醇合成過程中甲羥戊酸合成途徑的中間產(chǎn)物焦磷酸法尼酯/焦磷酸牛二酯(FPP/GGPP)的形成，使細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路受阻，從而抑制破骨細(xì)胞的分化、增殖及成熟，干擾破骨細(xì)胞功能，并促進(jìn)其凋亡[3]。大量的試驗證明它能夠在動物和人的體內(nèi)抑制破骨細(xì)胞的活動[4]。二磷酸鹽目前臨床上主要用于預(yù)防和治療與破骨細(xì)胞骨吸收相關(guān)的疾病，如骨質(zhì)疏松癥、Paget病及惡性高血鈣等，包括含氮二磷酸鹽和非含氮二磷酸鹽兩大類。含氮二磷酸鹽(如帕米磷酸鈉、阿侖磷酸鈉及
3、利塞磷酸鈉等)較非含氮二膦酸鹽抗骨吸收作用強(qiáng)，副作用小，因此臨床應(yīng)用較多。Shanbhag等[3]研究發(fā)現(xiàn)二磷酸鹽類藥物不僅可以保持假體周圍骨量而且可以促進(jìn)假體周圍骨長入。Bhandari等[5]薈萃分析290例關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3、6、12個月服用二磷酸鹽類藥物組患者假體周圍骨密度明顯高于對照組。但是大多數(shù)的研究結(jié)果都局限在患者術(shù)后2年之內(nèi)，這樣假體周圍的骨量下降很有可能由假體的應(yīng)力遮擋而非炎癥骨溶解所致[6]。并且有研究顯示雖然含氮二磷酸鹽是一種有效的抗骨吸收藥物，但是大部分此類藥物都伴隨有致炎的副作用。這些副
4、作用包括低熱、C反應(yīng)蛋白增高、胃腸道不適和眼部炎癥等。在治療兒童成骨不全疾病中，能夠引起明顯的流感樣癥狀[7]。最新研究報道此類藥物較嚴(yán)重并發(fā)癥致下頜骨壞死[8]。這些不良反應(yīng)和此類藥物是否能夠預(yù)防和治療磨損顆粒誘導(dǎo)的假體周圍骨溶解，還需要長期的臨床隨訪和研究?！ ?.2激素類 降鈣素為32個氨基酸組成的多肽激素，也是臨床常用的治療骨質(zhì)疏松的藥物。它主要是通過與破骨細(xì)胞表面的降鈣素受體結(jié)合而發(fā)揮作用。與二磷酸鹽類似，降鈣素不僅對成熟破骨細(xì)胞的功能有直接抑制作用，人們還發(fā)現(xiàn)降鈣素可以抑制破骨細(xì)胞發(fā)育的早期節(jié)段。Corni
5、sh等[9]等研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素可以抑制早期TRAP染色陽性的多核細(xì)胞的形成，并可以抑制破骨前體細(xì)胞的融合。范衛(wèi)民等[10]通過體外研究證明降鈣素能有效地抑制微粒介導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞分泌溶骨性因子，從而抑制破骨細(xì)胞的活性。Peichl等[11]使用鼻噴降鈣素對絕經(jīng)后的女性全髖置換患者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)可以明顯改善手術(shù)效果。但目前關(guān)于降鈣素是否能夠抑制人工關(guān)節(jié)無菌性松動的體內(nèi)研究還比較少，還需要進(jìn)一步研究和觀察?！ ?.3抗生素類 研究較多的是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素，它之所以能夠引起人們的關(guān)注是因為它具有獨立于抗菌作用之外的抗炎作用
6、。它能夠改善一些慢性的炎性疾病至少有一部分是通過調(diào)節(jié)核因子kB來實現(xiàn)的[12、13]。紅霉素長期被應(yīng)用于治療各種感染性疾病，長期應(yīng)用紅霉素?zé)o明顯的不良反應(yīng)。Ren等[12]體外試驗表明5μg/mL的紅霉素可以明顯抑制顆粒刺激小鼠RACSF和RANKL的作用下小鼠骨髓祖細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，5μg/mL的紅霉素可以減少70%的多核破骨細(xì)胞和50%TRAP染色陽性細(xì)胞的形成。Ren等[14]還通過體內(nèi)試驗證明紅霉素可以抑制磨損顆粒誘發(fā)的骨溶解反應(yīng)。紅霉素的臨床安全性、有效性和它特有的分子靶點使它有可能成為一種治療假體松動的藥
7、物。以上臨床前期體外和動物試驗結(jié)果令人滿意，下一步就是通過大規(guī)模的臨床調(diào)查來驗證口服紅霉素是否可以在假體周圍達(dá)到有效濃度并且改善局部組織反應(yīng)，進(jìn)而預(yù)防松動的發(fā)生[14]。另一種是四環(huán)素類，在人工關(guān)節(jié)松動患者的假體周圍組織中存在有豐富的金屬蛋白酶，它被認(rèn)為和假體周圍骨溶解和假體松動有密切的關(guān)系[15]。亞抗菌劑量的四環(huán)素類藥物可以抑制金屬蛋白酶的活性，其中強(qiáng)力霉素(Doxycycline)的作用最明顯。Ong等[16]研究表明強(qiáng)力霉素可以明顯抑制小鼠體內(nèi)的骨溶解。目前還沒有四環(huán)素類藥物應(yīng)用于臨床來預(yù)防和治療人工關(guān)節(jié)松動的報
8、道，還需要我們進(jìn)一步的研究?！ ?.4他汀類藥物(statins) 他汀類是心內(nèi)科降血脂藥物，對心血管疾病有良好的效果。它是通過抑制甲羥戊二酸單酰CoA還原酶(HMG2CoA)的活性，從而抑制破骨細(xì)胞合成及功能，降低骨的吸收[17]。體外試驗已經(jīng)證明此類藥物可以抑制破骨細(xì)胞的骨吸收[17];有學(xué)者應(yīng)用小鼠顱骨骨溶解
