人工關節(jié)松動的藥物和基因治療進展

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1、人工關節(jié)松動的藥物和基因治療進展作者：陶崑，張先龍，沈灝，王琦，邵俊杰，彭曉春【關鍵詞】人工關節(jié)　　人工關節(jié)無菌性松動是人工關節(jié)置換術(shù)的主要并發(fā)癥，它嚴重阻礙了人工關節(jié)的推廣應用。目前，雖然手術(shù)技術(shù)的日益成熟和假體設計的不斷改進，假體使用年限也相應延長;但隨著患者年齡越來越輕和病例數(shù)量越來越多，因人工關節(jié)無菌性松動而需做人工關節(jié)翻修手術(shù)的病例將逐漸增多。有研究表明無菌性松動的發(fā)生率在股骨側(cè)是13%，髖臼側(cè)的發(fā)生率是34%[1]。由于翻修術(shù)的療效低于初次手術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷大、價格昂貴，如何有效地通過非手術(shù)方式來預防和治療人工關節(jié)無菌性松動這一晚期并發(fā)癥一直

2、是關節(jié)外科領域的研究熱點?！　∧壳敖^大多數(shù)學術(shù)研究都支持無菌性松動的過程包括：(1)磨損顆粒誘發(fā)炎癥反應釋放炎癥因子(IL1、IL6、TNF、VEGF等);(2)炎癥因子激活破骨細胞(OPG/RANKL/RANK信號傳導途徑);(3)破骨細胞溶骨。針對無菌性松動的發(fā)病機制，藥物和基因治療主要針對：①抑制巨嗜細胞對磨損顆粒的炎癥反應，減少炎癥因子的釋放;②抑制破骨細胞的激活和骨吸收功能[2]。本文就藥物和基因療法預防和治療人工關節(jié)無菌性松動的研究進展作一綜述。16　　1藥物治療　　1.1二磷酸鹽類16　　是目前研究最多的，二磷酸鹽進入體內(nèi)與羥基磷灰

3、石緊密結(jié)合，然后在破骨細胞周圍釋放并進入破骨細胞，抑制膽固醇合成過程中甲羥戊酸合成途徑的中間產(chǎn)物焦磷酸法尼酯/焦磷酸牛二酯(FPP/GGPP)的形成，使細胞內(nèi)信號傳導通路受阻，從而抑制破骨細胞的分化、增殖及成熟，干擾破骨細胞功能，并促進其凋亡[3]。大量的試驗證明它能夠在動物和人的體內(nèi)抑制破骨細胞的活動[4]。二磷酸鹽目前臨床上主要用于預防和治療與破骨細胞骨吸收相關的疾病，如骨質(zhì)疏松癥、Paget病及惡性高血鈣等，包括含氮二磷酸鹽和非含氮二磷酸鹽兩大類。含氮二磷酸鹽(如帕米磷酸鈉、阿侖磷酸鈉及利塞磷酸鈉等)較非含氮二膦酸鹽抗骨吸收作用強，副作用小，因

4、此臨床應用較多。Shanbhag等[3]研究發(fā)現(xiàn)二磷酸鹽類藥物不僅可以保持假體周圍骨量而且可以促進假體周圍骨長入。Bhandari等[5]薈萃分析290例關節(jié)置換術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3、6、12個月服用二磷酸鹽類藥物組患者假體周圍骨密度明顯高于對照組。但是大多數(shù)的研究結(jié)果都局限在患者術(shù)后2年之內(nèi)，這樣假體周圍的骨量下降很有可能由假體的應力遮擋而非炎癥骨溶解所致[6]。并且有研究顯示雖然含氮二磷酸鹽是一種有效的抗骨吸收藥物，但是大部分此類藥物都伴隨有致炎的副作用。這些副作用包括低熱、C反應蛋白增高、胃腸道不適和眼部炎癥等。在治療兒童成骨不全疾病中，能夠引起

5、明顯的流感樣癥狀[7]。最新研究報道此類藥物較嚴重并發(fā)癥致下頜骨壞死[8]。這些不良反應和此類藥物是否能夠預防和治療磨損顆粒誘導的假體周圍骨溶解，還需要長期的臨床隨訪和研究。　　1.2激素類　　降鈣素為32個氨基酸組成的多肽激素，也是臨床常用的治療骨質(zhì)疏松的藥物。它主要是通過與破骨細胞表面的降鈣素受體結(jié)合而發(fā)揮作用。與二磷酸鹽類似，降鈣素不僅對成熟破骨細胞的功能有直接抑制作用，人們還發(fā)現(xiàn)降鈣素可以抑制破骨細胞發(fā)育的早期節(jié)段。Cornish等[9]等研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素可以抑制早期TRAP染色陽性的多核細胞的形成，并可以抑制破骨前體細胞的融合。范衛(wèi)民等[1

6、0]通過體外研究證明降鈣素能有效地抑制微粒介導單核巨噬細胞分泌溶骨性因子，從而抑制破骨細胞的活性。Peichl等[11]使用鼻噴降鈣素對絕經(jīng)后的女性全髖置換患者進行治療發(fā)現(xiàn)可以明顯改善手術(shù)效果。但目前關于降鈣素是否能夠抑制人工關節(jié)無菌性松動的體內(nèi)研究還比較少，還需要進一步研究和觀察?！　?.3抗生素類16　　研究較多的是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素，它之所以能夠引起人們的關注是因為它具有獨立于抗菌作用之外的抗炎作用。它能夠改善一些慢性的炎性疾病至少有一部分是通過調(diào)節(jié)核因子kB來實現(xiàn)的[12、13]。紅霉素長期被應用于治療各種感染性疾病，長期應用紅霉素無明顯

7、的不良反應。Ren等[12]體外試驗表明5μg/mL的紅霉素可以明顯抑制顆粒刺激小鼠RAW264.7巨噬細胞系的NFkB、cathepsinK(CPK)、IL1b、TNFa的相應mRNA的表達。在MCSF和RANKL的作用下小鼠骨髓祖細胞向破骨細胞分化，5μg/mL的紅霉素可以減少70%的多核破骨細胞和50%TRAP染色陽性細胞的形成。Ren等[14]還通過體內(nèi)試驗證明紅霉素可以抑制磨損顆粒誘發(fā)的骨溶解反應。紅霉素的臨床安全性、有效性和它特有的分子靶點使它有可能成為一種治療假體松動的藥物。以上臨床前期體外和動物試驗結(jié)果令人滿意，下一步就是通

8、過大規(guī)模的臨床調(diào)查來驗證口服紅霉素是否可以在假體周圍達到有效濃度并且改善局部組織反應，進而預防松動的發(fā)生[1