基于ptp1b活性位點(diǎn)設(shè)計(jì)新型2取代乙烯磺酸酯類(lèi)衍生物合成及生物活性的研究

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1、ADissertationSubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityfortheDegreeofPhilosophyDoctorDesign，synthesis，andbiologicalevaluationofPTPlBactivesRe．based2．substitutedethenesulfonicacidesterderivativesAuthor：JingbaoLiuSpecialty：PharmacyAdvisor：Prof．LeiFuSchoolofPharmacySh

2、anghaiJiaoTongUniversityShanghai，P．R．ChinaMay,2013上海交遴大學(xué)學(xué)位論文愿創(chuàng)幢聲明搴A郄囊棗騷：蘑星空鰱學(xué)垃論文。是霉太蓮導(dǎo)繇的籀辭下。驥盤(pán)進(jìn){亍歌競(jìng)篡攆研取遐麴照累+豫空率已羥蕊鞫引燃盼魂褰靜。毒豫冀。攀餐蠢輕霹萁娩夸A蕊鬟豁0經(jīng)笈蓑蠖凌冀麓躺孽瑟遴爨。霹謄堂懿研究贛逸攀簧變鬣翁卡^舔鬟薅，均匹襲建警{疊霹確方式棟驥?；糠虻蕬v爨鍛鼗臻零曦麴法繕撩避麓奉^攮糍。參m是l量鎏惻秘褡§“糕孥睡融／交》．逛。p／一沙上海交逶犬學(xué)褥圣攀鏈淹交罄瓣決議書(shū)囂疆譬瓣盤(pán)噩重重量Ⅱ玨g

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7、入到臨床階段，且都因?yàn)閲?yán)重的毒副作用而停止臨床研究。因此，對(duì)于新型PTPlB抑制劑的研究還存在很大的發(fā)展空間。本論文通過(guò)對(duì)近年來(lái)發(fā)表的PTPlB抑制劑的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，大部分的PTPlB抑制劑在結(jié)構(gòu)組成上都包含酸性頭部、芳環(huán)中心、連接鏈和疏水尾部四個(gè)部分。我們借鑒上述成功的設(shè)計(jì)模式，將分子母核按照親水頭部、芳環(huán)中心、中間連接鏈和疏水尾部進(jìn)行設(shè)計(jì)。我們通過(guò)分析PTPlB酶的催化中心與底物磷酸酪氨酸(pTyr)的作用方式，設(shè)計(jì)以磺酸基團(tuán)作為親水頭部，和PTPlB活性部位的氨基酸殘基形成廣泛的氫鍵作用；在母核分子中引入了碳

8、．碳雙鍵和磺酸基團(tuán)形成Michael受體，與催化部位關(guān)鍵的215位的半胱氨酸的巰基通過(guò)Michael加成形成硫醇鹽，從而增強(qiáng)分子對(duì)酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用；為了提高目標(biāo)分子的生物利用度，我們采用前藥原理將磺酸基團(tuán)制備成磺酸酯或者磺酰胺形式；同時(shí)，目標(biāo)分子中引入芳環(huán)中心可以和PTPlB中的WPD環(huán)上的主要氨基酸殘基Phel82之間形成兀．7c相互作用：再者，近年來(lái)研