基于ptp1b活性位點設計新型2取代乙烯磺酸酯類衍生物合成及生物活性的研究

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1、ADissertationSubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityfortheDegreeofPhilosophyDoctorDesign，synthesis，andbiologicalevaluationofPTPlBactivesRe．based2．substitutedethenesulfonicacidesterderivativesAuthor：JingbaoLiuSpecialty：PharmacyAdvisor：Prof．LeiFuSchoolofPharmacySh

2、anghaiJiaoTongUniversityShanghai，P．R．ChinaMay,2013上海交遴大學學位論文愿創(chuàng)幢聲明搴A郄囊棗騷：蘑星空鰱學垃論文。是霉太蓮導繇的籀辭下。驥盤進{亍歌競篡攆研取遐麴照累+豫空率已羥蕊鞫引燃盼魂褰靜。毒豫冀。攀餐蠢輕霹萁娩夸A蕊鬟豁0經(jīng)笈蓑蠖凌冀麓躺孽瑟遴爨。霹謄堂懿研究贛逸攀簧變鬣翁卡^舔鬟薅，均匹襲建警{疊霹確方式棟驥。豢夫凳憊爨鍛鼗臻零曦麴法繕撩避麓奉^攮糍。參m是l量鎏惻秘褡§“糕孥睡融／交》．逛。p／一沙上海交逶犬學褥圣攀鏈淹交罄瓣決議書囂疆譬瓣盤噩重重量Ⅱ玨g

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7、入到臨床階段，且都因為嚴重的毒副作用而停止臨床研究。因此，對于新型PTPlB抑制劑的研究還存在很大的發(fā)展空間。本論文通過對近年來發(fā)表的PTPlB抑制劑的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，大部分的PTPlB抑制劑在結(jié)構(gòu)組成上都包含酸性頭部、芳環(huán)中心、連接鏈和疏水尾部四個部分。我們借鑒上述成功的設計模式，將分子母核按照親水頭部、芳環(huán)中心、中間連接鏈和疏水尾部進行設計。我們通過分析PTPlB酶的催化中心與底物磷酸酪氨酸(pTyr)的作用方式，設計以磺酸基團作為親水頭部，和PTPlB活性部位的氨基酸殘基形成廣泛的氫鍵作用；在母核分子中引入了碳

8、．碳雙鍵和磺酸基團形成Michael受體，與催化部位關鍵的215位的半胱氨酸的巰基通過Michael加成形成硫醇鹽，從而增強分子對酶的競爭性抑制作用；為了提高目標分子的生物利用度，我們采用前藥原理將磺酸基團制備成磺酸酯或者磺酰胺形式；同時，目標分子中引入芳環(huán)中心可以和PTPlB中的WPD環(huán)上的主要氨基酸殘基Phel82之間形成兀．7c相互作用：再者，近年來研