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1、山東農(nóng)業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文牛磺鵝去氧膽酸抗小鼠肺纖維化作用的研究姓名：周川申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：臨床獸醫(yī)學(xué)指導(dǎo)教師：劉建柱20120614山東農(nóng)業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文中文摘要肺纖維化是最常見的肺間質(zhì)疾病，也是呼吸系統(tǒng)最嚴(yán)重的疾病之一。它是一種以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂并最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。迄今臨床治愈仍是一難題，尚無一種令人滿意的治療方法。?；蛆Z去氧膽酸(Taurochcnodeoxycholicacid，TCDCA)是存在于動(dòng)物膽汁中的一種無臭、白色粉末、味極苦的結(jié)合型膽汁酸。關(guān)于膽
2、汁酸及其有效成分的研究近些年引起了廣泛關(guān)注，至從1999年和2003年分別發(fā)現(xiàn)了膽汁酸的兩個(gè)受體FXRa(Makishimaetal，1999)和TGR5(Kawamataetal，2003)之后，膽汁酸已被視為信號(hào)分子或激素(HylemonPBetal，2009)，在機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)(KatsumaSetal，2005；KeitelV，2008)、能量代謝(WatanabeMet耐，2006)、促進(jìn)肝臟再生(HuangWetal，2006)及抗纖維化等方面發(fā)揮著重要作用。于2005年和2007年又
3、相繼證實(shí)FXRa激動(dòng)劑GW4064和膽酸能夠降促進(jìn)肝臟纖維溶解發(fā)生纖維化逆轉(zhuǎn)(FiorueeiSelal，2005)并且能對(duì)腎臟起到保護(hù)作用(JiangTeta／，2007)。目前研究證實(shí)在人的肺臟同時(shí)存在FXRa和TGR5兩種膽汁酸受體的表達(dá)(KawamataYetal，2003：AndreaB甜a／，2005)。是否同樣具有抗肺臟纖維化作用尚無報(bào)道。本研究經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)小鼠肺臟也同時(shí)表達(dá)FXRa和TGR5兩種受體，所以在此以小鼠作為研究對(duì)象制備肺纖維化模型，開展了TCDCA抗小鼠肺纖維化作用的研究
4、，希望為今后將TCDCA開發(fā)成為抗肺纖維化藥物提供依據(jù)。本文采用博來霉素制備了小鼠肺纖維化模型(M．Gharaea-Kermaaieta／，2005；M．Gharaee．Kermanietal，2011)，開展了TCDCA抗肺纖維化作用的研究。在實(shí)驗(yàn)中將其隨機(jī)分成5組，每組16只，分別為正常組、肺纖維化模型組和高、中、低三個(gè)劑量的TCDCA給藥組，給藥劑量分別為0．059／kg、0．1&g、0．2mg／kg。造模成功后進(jìn)行灌胃給藥，每日1次，持續(xù)三周，模型組和空白組灌服生理鹽水。實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了小鼠肺臟
5、膽汁酸受體FXRa和TGR5表達(dá)，以及TCDCA分別對(duì)肺纖維化小鼠體重、剖解、肺系數(shù)、病理組織學(xué)和TNF．a(chǎn)、MMP-2、MMP．9和TIMP．2表達(dá)的影響。首先試驗(yàn)檢測(cè)了膽汁酸受體FXRa和TGR5在大鼠、小鼠、豚鼠各器官中的表達(dá)情況。結(jié)果顯示TGR5在大鼠、小鼠、豚鼠各器官中均有穩(wěn)定的大量表達(dá)，而FXR只在小鼠肺臟中含量較多，在大鼠中表達(dá)量極少在豚鼠肺中表達(dá)也不穩(wěn)定。小鼠按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)處理，發(fā)現(xiàn)中劑量可以明顯增加小鼠體重。剖檢后模型組和高劑量組肺葉病變嚴(yán)?；蛆Z去氧膽酸抗小鼠肺纖維化作用的研究重，有
6、灰白色纖維素性滲出物覆蓋。肺表面及切面上可見多數(shù)散在性實(shí)變病灶，且有膿性分泌物。中劑量，和低劑量組雖有部分病變，但較正常組變化不明顯。較模型組有較大改善。肺系數(shù)的結(jié)果顯示模型組和高劑量組肺系數(shù)顯著升高，中劑量和低劑量組得到改善，由此進(jìn)一步證明了肺臟的剖檢變化的情況。試驗(yàn)又通過由對(duì)肺組織的HE和Masson染色，對(duì)病理切片進(jìn)行了進(jìn)一步觀察?？煽闯隹梢钥闯瞿Ｐ徒M和高劑量組肺泡內(nèi)充滿大量炎性滲出物，肺泡實(shí)變。肺泡腔充有大量增生毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞，正常肺組織結(jié)構(gòu)消失。高劑量組在部分肺泡腔實(shí)變過程中伴隨有
7、周邊肺泡腔代償性肺氣腫。而中劑量組和低劑量組雖有少量炎性滲出物，但較模型組明顯減輕。肺組織結(jié)構(gòu)及輪廓猶在并未喪失其功能。試驗(yàn)還通過熒光定量PCR技術(shù)對(duì)肺臟內(nèi)MMP一2、MMP．9、TIMP．2、和TNF．a(chǎn)五個(gè)指標(biāo)進(jìn)行了分析。發(fā)現(xiàn)模型組和正常組相比較，TNF．Q和TIMP．2表達(dá)均極顯著增加，MMP．2和MMP．9極顯著降低；低、中、高三個(gè)給藥組與模型組相比較，均使模型小鼠n師．Q和TIMP-2極顯著下降；低、中兩個(gè)給藥組與模型組相比較，均使模型小鼠MMP．9極顯著增加：而三個(gè)給藥組對(duì)MMP-2均
8、無顯著影響。以上說明，TCDCA對(duì)小鼠肺纖維化具有改善作用。關(guān)鍵字：?；蛆Z去氧膽酸；肺纖維化；小鼠；博來霉素山東農(nóng)業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文Theeffectsoftaurochenodeoxycholicacidinpreventing’mo■●opulmonarVtlbrosisinmlCeAbstractPulmonaryfibrosisisthemostcommondiagnosisamongpatientspresentingwithinterstitiallungdisease
