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1、甲基丙二酸血癥診治進(jìn)展《兒科臨床雜志》2008年2009-12-27概述甲基丙二酸血癥是一種常見的有機(jī)酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)無特異性，以嘔吐、嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。診斷依靠串聯(lián)質(zhì)譜檢測血中的酰基肉堿和氣相質(zhì)譜檢測尿甲基丙二酸。對伴有同型半胱氨酸血癥患兒，治療以維生素B12、甜菜堿和左旋肉堿為主；對不伴有同型半胱氨酸血癥患兒以限制天然蛋白質(zhì)攝入，給予去除異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸和蘇氨酸的特殊奶粉及左旋肉堿治療為主。維生素B12治療有效型預(yù)后較好，維生素B12治療無效型預(yù)后較差。甲基丙二酸血癥（methylmalonic
2、acidemia,MMA）是一種常見的有機(jī)酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病。主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶（methylmalonyl-CoAmutase,MCM）或其輔酶鈷胺素代謝缺陷所致。1967年，Oberholzer和Stokke分別報道了首例MMA患者。其患病率美國為1：48,000；意大利患病率為1：115,000；德國為1：169,000[1]；日本為1：50,000。國內(nèi)患病率尚不清楚，但對臨床疑似患兒進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)，甲基丙二酸血癥患兒并不少見[2,3]，為此對MMA近幾年診治研究進(jìn)展進(jìn)行探討，以助于提高兒科醫(yī)生對
3、本病的認(rèn)識，使更多的患兒得到及時診斷和治療。甲基丙二酸血癥病因及分型甲基丙二酸是異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇和奇數(shù)鏈脂肪酸分解代謝途徑中甲基丙二酰輔酶A的代謝產(chǎn)物，正常情況下在MCM及AdoCbl的作用下轉(zhuǎn)化生成琥珀酸，參與三羧酸循環(huán)。MCM缺陷或AdoCbl代謝障礙導(dǎo)致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，引起神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷[4]。根據(jù)酶缺陷的類型分為MCM缺陷及其輔酶鈷胺素（VitB12）代謝障礙兩大類。MCM又分為無活性者為mut0型，有殘余活性者為mut-型。輔酶鈷胺素代謝障礙包括：腺苷
4、鈷胺素合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏（cblA）和鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏（cblB）；以及3種由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素（adenosylcobalamin,AdoCbl）和甲基鈷胺素（methylcobalamine,MeCbl）合成缺陷（cblC、cblD和cblF），這3種類型患者除有甲基丙二酸血癥外，還伴有同型半胱氨酸血癥，是中國甲基丙二酸血癥常見類型[5]甲基丙二酸血癥的診斷臨床診斷甲基丙二酸血癥患兒臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診，最常見的癥狀和體征是嗜睡、生長障礙、反復(fù)嘔吐、脫水、呼吸困難及肌張力低下。根據(jù)
5、維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果，分為VitB12有效型和無效型。即連續(xù)三天肌內(nèi)注射VitB121mg/d，若癥狀好轉(zhuǎn)，生化異常改善，則為VitB12有效型。VitB12有效型：多為cblC、cblD、cblF型，cb1A、cb1B型部分有效。其中cblC型患兒最常見，主要表現(xiàn)為巨幼紅細(xì)胞貧血、生長障礙及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其中早發(fā)型多于1歲內(nèi)起病，遲發(fā)型多在4歲以后出現(xiàn)癥狀，可合并多系統(tǒng)損害[6]。cblD型患兒發(fā)病較晚，無血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)。cblF型患兒新生兒期出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細(xì)胞形態(tài)異常。VitB12無效型：是MMA新
6、生兒期發(fā)病最常見的類型，多由于變位酶缺陷引起。出生時可正常，可迅速進(jìn)展為嗜睡、嘔吐并有脫水，繼而出現(xiàn)代謝性酸中毒、呼吸困難、肌張力低下并發(fā)腦病。mut0型患兒比其他類型更早出現(xiàn)癥狀，80%出生第一周發(fā)病。此外，也有報道一些無癥狀的“良性”甲基丙二酸血癥患者，尿中甲基丙二酸排泄量輕度增加，其長期預(yù)后以及臨床表現(xiàn)型還有待進(jìn)一步研究[7]。MMA并發(fā)癥與患病類型、發(fā)病年齡以及對維生素B12的反應(yīng)性有關(guān)。mut0與cb1B型較mut-與cb1A并發(fā)癥更為常見[8]。主要表現(xiàn)為：①神經(jīng)損傷：尤其是腦損傷，大多位于雙側(cè)蒼白球，可表現(xiàn)為驚厥，運(yùn)動功能
7、障礙，以及舞蹈手足徐動癥等[9]。②智力障礙：有報道約50%mut0型、25%cb1A及cb1B型患兒的IQ<80。大于4歲的患者中約59%IQ>75，41%IQ>90[8]。③生長發(fā)育障礙：大多患兒體格發(fā)育落后，尤其是新生兒期發(fā)病的患兒和mut-患兒，可見小頭畸形。④肝腎損傷：部分患兒出現(xiàn)肝臟腫大及腎小管酸中毒、間質(zhì)性腎炎、慢性腎衰等[9]。mut0和cb1B型多見慢性腎衰，其次是cb1A，mut-較少見[10]。⑤血液系統(tǒng)異常：多見巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重時出現(xiàn)骨髓抑制。⑥免疫功能低下：少數(shù)患兒易合并皮膚念珠菌感染，
8、常見口角、眼角、會陰部皸裂和紅斑，少數(shù)合并口炎、舌炎、腸病性肢皮炎等。⑦其他：患兒可并發(fā)肥厚性心肌病或血管損害（尤其合并同型半胱氨酸血癥患兒），急慢性胰腺炎以及骨質(zhì)疏松。實(shí)驗(yàn)室診斷2.2.1一般檢查?可見代
